177508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(hidroximetil)-imidazolok előállítására
5 177508 6 natkoznak. Ezek minden esetben — ha egyéb megjelölés nincs — legalább 90%-os tisztaságot jelentenek. Az eljárásból származó legnagyobb szennyeződést az ammóniumklorid jelenti, amely rendszerint 1—7 súly%-nyi menynyiségben van jelen. A végtermék körülbelül 1% vagy az alatti mennyiségben tartalmaz 5-R-imidazol-4-karbonsavat feltéve, hogyha az előnyös kiviteli módokat alkalmazzuk, azonban 25—50%-ra is megnövekedhet ez az arány, ha az észternek az alkálifém/kalcium-ammónia elegyhez való beadagolási sorrendjét megfordítjuk (v.ö. 4. példa). Egyeseiben sem találtunk azimidazolgyűrű redukciója útján képződött származékokat. Ha nagytisztaságú termékek előállítását célozzuk, különösen akkor, ha az 5-R-imidazol-4-karbonsav nagyobb mennyiségben van jelen, akkor a 2. és 4. példákban leírt feldolgozási műveletek alkalmazása előnyös. 1. példa Függesztett keverővei és nitrogénbevezető csővel ellátott 2 literes lombikba 600 ml vízmentes ammóniát készítünk be. Szárazjég-acetonos hűtőfürdő alkalmazásával az ammóniát cseppfolyósítjuk és a reakcióelegyet hűtjük. Az ammónia cseppfolyósítása után kisebb adagokban 33 g (1,435 mól) fémnátriumot adagolunk, amely mélykék színnel oldódik. Az oldathoz 25 ml (0,266 mól) t-butanolt adunk. Ezután 50 g 5-metil-4-imidazol-karbonsav-etilésztert (0,32 mól) adagolunk a reakcióelegyhez kisebb adagokban. Az észter hozzáadása után a kékszinü oldatot 5 percig kevetjük, 100 ml metanolt csepegtetünk be, amelynek már néhány ml-ének hatására a kék szín eltűnik. 78 g (1,458 mól) ammóniumkloridot adunk be részletekben. Az ammóniát bepároljuk és 700 ml izopropanolt adagolunk a maradékhoz, majd a keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával élénk keverés közben 30 percig forraljuk. A reakcióelegyet ezután 40 °C-ra lehűtjük, körülbelül 1 pH-értékre sósavgáz alkalmazásával megsavanyítjuk. 10 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és 50 °C-on 30 percig keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrőlepényt 200 ml 40—50 °C hőmérsékletű izopropanollal mossuk. Mosás után az oldatot 100 ml-re betöményítjük, majd 400 ml acetonßalés IQOml éterrel felhígítjuk. A kapott terméket izoláljuk és megszárítjuk. 46,0 g (96%) 4-(hidroximetil)-5-metilimidazol-hidrokloridot kapunk (op. 240 °C, bomlik) 2. példa Az 1. példa szerinti eljárás alkalmazásával a 4-(hidroximetil)-5-metilimidazol végtermék bázis alakjában a következő módszerrel izolálható : Miután az ammóniát az 1. példa szerint elpárologtatással eltávolítottuk, a maradékhoz 700 ml izopropanolt adunk és 30 percig élénk keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, a kapott keveréket szüljük és az izopropanolt vákuumban elpárologtatva maradékként a 4-(hidroximetil)-5-metilimidazolhoz jutunk, (op. 137—145 °C, bomlik) 3. példa Függesztett keverővei és nitrogénbevezető csővel ellátott 12 literes lombikba 6 liter ammóniát adagolunk. Az ammóniát szárazjég-acetonos hűtőfürdővel cseppfolyósítjuk és a hűtőfürdőt alkalmazzuk a reakcióelegy hűtésére is. Az ammónia cseppfolyósítása után 335 g (15,23 mól) fémnátriumot adunk kisebb részletekben és ezt a cseppfolyós ammóniában mélykék színeződés mellett feloldjuk. A fémnátrium adagolását körülbelül 15 perc leforgása alatt végezzük. Ezután 500 g (3,25 mól) 5-metil-4-imidazol-karbonsav-etilésztert adunk 400 .ml vízmentes etanollal nedvesített por alakjában. Ezt a nedvesített port óvatosan kisebb részletekben körülbelül 30 perc leforgása alatt adagoljuk a fémnátriumot tartalmazó ammónia-oldathoz. Az adagolás befejezése után óvatosan 1 liter metanolt öntünk hozzá. A metanol hozzáadása után 810 g ( 15,28 mól) ammóniumkloridot adagolunk, míg a kék szín megszűnik, ezután a maradék ammóniumkloridot sókkal gyorsabban beadagoljuk. Az ammóniumklorid hozzáadása után az ammóniát hideg vizes fürdő alkalmazásával elpárologtatjuk. Amikor a reakcióelegy térfogata csökkenni kezd, akkor a fürdőt melegítjük. Az ammónia csaknem teljes elpárologtatása után a reakcióelegyet vákuumban gőzzel melegítjük, így az ammónia utolsó nyomait is eltávolítjuk. Az ammónia eltávolításához 7—15 óra szükséges. A maradékhoz 6 liter izopropanolt adunk és visszafolyató hűtő alkalmazásával élénk keverés mellett 1 óra hosszat reagáltatjuk. Ezután 100 ml vizet adunk hozzá és a keverést 10 percig folytatjuk. A reakcióelegyet ezután körülbelül 40 °C-ra lehűtjük, sósavval megsavanyítjuk és szűrjük. A szűrőlepényt forró izopropanollal mossuk és az egyesített szűrleteket körülbelül 1 liter össztérfogatra bepároljuk, 4 liter acetonnal és 2 liter etiléterrel felhígítjuk. A képződött terméket összegyűjtjük és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. 97%-os hozammal 4-(hidroximetil)-5-metilimidazol-hidrokloridhoz jutunk, (op. 240 °C, bomlik) 4. példa 3,0 g (0,02 mól) 5-metil-4-imidazol-karbonsav-etil-észtert 100 ml vízmentes etanolban szuszpendálunk és szárazjéggel hűtött hűtővel felszerelt 200 ml-es lombikba szárazjeges hűtés mellett 60—80 ml ammóniát adunk hozzá. (Az etanol helyett 10 ml t-butanolt is adagolhatunk.) 15—20 perc leforgása alatt kisebb fémnátrium-darabkákat (xilolból) adagolunk. Az oldat a beadagolás közben feltisztul, a kék szín 1 percig megmarad, majd az oldat megzavarosodik. Ehhez 2,2—2,7 g fémnátrium szükséges. A reakció körülbelül 20—30 percet vesz igénybe. Az ammóniát elpárologni hagyjuk és 50 ml vizet, valamint szilárd nátriumkloridot adagolunk. A vizes oldatot több 40 ml-es t-butanol adaggal extraháljuk. Az extrakció közben nátriumkloridot adagolunk. Az alkoholos fázist bepároljuk. A maradékban jelenlévő 4-fhidroximetil)-5-metiIimidazolt hidrokioridsóvá alakítjuk át oly módon, hogy éterben és izsopropanolban képzett és hűtött oldaton keresztül sósavgázt vezetünk. A kapott 1,6 g (55%) 4- -(hidröximetiI)-5-metil-imidazoI-hidrokiorídot szűréssel izoláljuk, (op. 240 C, bomlik) 5. példa Az 1. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 5- -metil-4-imidazol-karbonsav-etilészter helyett a 4-imidazolkarbonsav-etiiésztert alkalmazzuk, a termék 4-(hidroximetil)-imidazol. Hasonlóképpen, ha az 1. példa szerint 5-etil-4-imidazol-karbonsav-etilésztert redukálunk, akkor az 5-etil-4-(hid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
