177498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vincinsav- és apovincinsav-észterek előállítására
3 177498 4 Az eredményekből látható, hogy különösen a ß-hidroxi-etilészter agyi vérkeringést fokozó hatása jelentős és többszörösen meghaladja a vinkamin hatását. A végtag véráramlásának növekedése kisebb mérvű, elsősorban az agy vérellátása javul, a hatás tehát szelektív. Az általános keringési hatások is kedvezőbben alakulnak, mint a referencia vegyületnél tapasztalható. A vegyületek felhasználhatók különböző érszűkülettel járó kórformákban, az érelmeszesedés kezelésében, valamint magas vérnyomás kiegészítő kezelésére E célból a vegyületek szabad bázisként vagy gyógyászatilag elviselhető savaddíciós vagy kvaterner sóik formájában orálisan, parenterálisan. vagy rektálisan adagolhatok. A napi adag 0.1--1,0 mg-ig terjedhet, kisebb részadagokban vagy retard formában beadva. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képiem új vincinsav- és apovincinsav-észterek, \alamint savaddíciós és kvaterner sóik előállítására — mely képletben R adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 2—6 szénatomos alkilcsoportot, R, hidroxilcsoportot és R, hidrogénatomot vagy R, és R, együtt C—C kötést jelent —, oly módon, hogy a vincinsavat adott esetben vízelvonószer jelenlétében a megfelelő alifás alkohollal, vagy a megfelelő, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített alkilhalogeniddel reagáltatjuk és a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós vagy kvaterner sójává alakítjuk. Az (1) általános képletű vegyületek savaddíciós vagy kvaterner sói közül előállíthatunk például szervetlen savaddiciós sókat, mint például klórhidrát, vagy brómhidrát-sót, továbbá a vegyületek szulfátsóit, előnyösen vala■ mely savanyú szulfátsót, mint például kálium, vagy nátriumhidrogénszulfátot. A szerves savaddíciós sók közül elsősorban a tartarát-, szukcinát-, citrát- és aszkorbátsók jöhetnek számításba. Előállíthatjuk továbbá, az (I) általános képletű vegyületek metil-, etil-, t-biHil- vagy benzilhalogeniddel, előnyösen a megfelelő jódvegyülettel alkotott kvaterner sóit. A találmány szerinti eljárás egyik foganatosítási módja szerint a vincinsavat a megfelelő 2—6 szénatomos alkohollal, vagy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 2 —6 szénatomos alkilhalogeniddel reagáltatjuk. Amenynyiben reaktánsként alkilhalogenidet alkalmazunk, a reakciót célszerűen valamely bázis, előnyösen alkálifém-, vagy alkáliföldfémhidroxid vagy ammóniumhidroxid jelenlétében végezzük, mely bázis, reakcióban'felszabaduló hidrogénhalogenidet megköti. Amennyiben reaktánsként a megfelelő alkoholt alkalmazzuk, az észterezést célszerűen katalitikus mennyiségű szervetlen sav vagy szervetlen bázis jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót emelt hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forráshőmérsékletén végezzük és termékként a megfelelő vincinsav-alkilésztert kapjuk. A találmány szerinti eljárás egy további foganatosítási módja szerint a vincinsavat vízelvonószer jelenlétében reagáltatjuk a megfelelő alkohollal, vagy alkilhalogeniddel. Ez esetben nemcsak észterezés, hanem vízelvonás is történik és a vincinsavból közvetlenül apovincinsav-alkilésztert állítunk elő. Vízelvonószerként valamely alifás szerves savat vagy savanhidridet, például hangyasavat, ecetsavanhidrídet, stb. vagy valamely szervetlen savat, előnyösen kénsavat alkalmazunk, mely nemcsak a víz 14,15 helyzetből való kihasítását, hanem az észterképződést is elősegíti, a két reakció tehát egy lépésben zajlik le. A reakciót ezen eljárásváltozatnál is emelt hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forráshomérsékletén végezzük A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel köveijük majd a reakció lejátszódása után a terméket például extrakciós és/vagy kromatográfiás módszerrel kinyerjük majd kívánt esetben önmagában ismert módon savaddíciós vagy kvaterner sójává alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított egy vagy több (I) általános képletű vegyületet - mely képletben R, R, és R2 jelentése a fentiekben megadott — mint hatóanyagot a gyógyászatban általánosan használt orális, parenterális vagy rektális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, szilárd vagy folyékony ho dozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, pektint, sztearinsavat vagy sóját, talkumot, növényi olajokat, polialkiléngfikolokat stb. használhatunk. Segédanyagként stabilizáló, tartósító, nedvesítő és emulgeálószereket, puffereket, ízesítő, színező és illatanyagokat használhatunk. A készítményadott esetben más, az (I) általános képletű vegyü letekkel szinergetikus hatást nem mutató gyógyászatilag értékes vegyületeket, például vitaminokat, célszerűen P vagy E vitamint, vagy szalicilsav-származékot, mint acetilszalicilsavat vagy sóit stb. tartalmazhat. A hatóanyagot orális adagolás céljára tabletta, drazsé, kapszula, oldat, emulzió, szirup formájában, rektális adagolás esetén kúp, injekciós adagolás céljára pedig injektálható vizes vagy olajos oldat, emulzió vagy szuszpenzió formájában alkalmazzuk. A készítményt a szokásos műveletek, mint például keverés, homogenizálás, szitálás, granulálás, préselés, oldás, sterilizálás stb. segítségével alakítjuk ki. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa Vincinsav 1 g (0,0026 mól) vincint 50 ml vízmentes metanolban oldunk, majd 0,56 g (0,01 mól) káliumhidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át forraljuk, majd 20—25 °C-ra hűtjük és pH értékét jégecettel 6—7-re állítjuk be. A vincinsav kristályosodása azonnal megindul. 8—10 órát 0—2 °C hőmérsékleten kristályosodni hagyjuk, majd szűrjük, 10 ml metanollal mossuk. Kitermelés 0,95 g (98%) kromatográfiásan egységes vincinsav. Op.: 214 °C (Boetius) Elemanalízis a C2sH2SN204 összegképlet alapján : számított% : C 68,09; H 7,07; N 7,56; talált%: C 68,01 ; H 7,49; N 7,58. Mg1 = 0° (c = 1 ; 0,1 n vizes nátriumhidroxid). Rf=0,31 (adszorbens: szilikagél, futtatóelegy: etilacetát-jégecet-piridin-víz == 6:6:20:11 arányú elegye. Infravörös színkép: 3700—3200 cm-1 (v OH), 3100—2«! 1 (vCH2CH3), 1630 cm_l(v G=C), 781, 783 on-1 (y CH)..-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
