177482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új uracil-származékok előállítására
13 177482 14 Megjegyzések : (1) Az x-szel jelölt vegyületek ismertek. (2) N.D. = nem mutattuk ki. A III. táblázatból látható, hogy az ismert 1-acetoximetil-5-fluor-uracil erősen toxikus és vérszintje gyorsan süly- Jyed. Az ismert l-palmitoiloximetil-5-fluor-uracil vérszintje alacsony és az élő szervezetben gyengén szívódik fel. Ezzel szemben a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek toxicitása csekély és az élő szervezetben jól felszívódnak. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új vegyületek a kémiai szerkezet hasonlósága ellenére az ismert vegyületeknél kifejezetten kevésbé toxikusak, az élő szervezetben jobban szívódnak fel és vérszintjük is magasabb. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű uracil-származékok előállítására (mely képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy valamely (VI) általános képletű csoport; R jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport és ' . R3 jelentése 1—18 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport; azzal a feltétellel, hogy amennyiben R1 és R3 hidrogénatomot jelent, úgy R3 fenil-csoportot vagy egyenesláncú 3—11 szénatomos alkil-csoportot képvisel; amennyiben R1 hidrogénatomot és R2 metil-csoportot jelent, úgy R3 2—18 szénatomos alkil-csoportot képvisel ; és amennyiben R1 hidrogénatomot és R3 metil-csoportot jelent, úgy R2 2—5 szénatomos alkil-csoportot képvisel) azzal jellemezve, hogy a) 5-fluor-uracilt valamely (II) általános képletű a-halogénalkil-karbonsavészterrel reagáltatunk (mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott és X jelentése halogénatom) ; vagy b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (F) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R2 jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport és R3 jelentése 1—18 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport azzal a feltétellel, hogy amennyiben R2 jelentése hidrogénatom, úgy R3 egyenesláncú 3—11 szénatomos alkil-csoportot vagy fenil-csoportot képvisel ; amennyiben R2 jelentése metil-csoport, úgy R3 2—-18 szénatomos alkil-csoportot képvisel; amennyiben R3 jelentése metil-csoport, úgy R2 2—5 szénatomos alkil-csoportot képvisel), valamely (III) általános képletű NjN'-diszubsztituált-uracil-származékot (mely képletben R2 és R3 jelentése a jelen eljárás-változatnál megadott) valamely savval vagy alkáliával hídrolizálunk; vagy c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (10 általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R2 és R3 jelentése a b)-eljárás-változatban megadott), 5-fluor-uracilt vagy 2,4-bisz-(trimetíl-szilíl)-5-fluor-uraeilt valamely (IV) általános képletű aldehíd-diaciláttal reagáltatunk (mely képletben R2 és R3 jelentése a b)-eljárás-változatnál megadott), majd kívánt esetben a reakcióelegyből a megfelelő (I) általános képletű vegyületet elválasztjuk. 2. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a-halogénalkil-karbonsavészterként klórmetilaeetátot, klórmetilpropionátot, klórmetilbutirátot, klóimetilkapronátot, klórmetilkaprilátot, klórmetillaurátot, klórmetilpalmitátot, klórmetilpivalátot vagy klórmetilbenzoátot alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót savmegkötőszer jelenlétében, a 6-fluor-uraeil oldására képes iuers folyékony poláros oldószerben végezzük el. 4. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót 0—100 C-os hőmérsékleten 1- 20 órán át végezzük. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy savmegkötőszerként valamely alifás vagy aromás tercier amint alkalmazunk. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy savmegkötőszerként valamely szervetlen bázist alkalmazunk. 7. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a kívánt (I) általános képletű uracil-származékot a reákcióelegyből kromatográfiás úton választjuk el. 8. Az 1. igénypont b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a hidrolízist erős ásványi savval vagy vizes oldatával végezzük el. 9. Az 1. igénypont b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a hidrolízist nátriumhidroxiddal vagy vizes oldatával végezzük el. 10. Az 1. igénypont b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a hidrolízist 0—100 °C-os hőmérsékleten 1—10 órán át végezzük. 11. Az 1. igénypont b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a kívánt (I) általános képletű uracil-származékot a reákcióelegyből kromatográfiás úton választjuk el. 12. Az 1. igénypont c) változata szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót savas katalizátor jelenlétében, iners folyékony oldószerben végezzük el. 13. Az 1. igénypont c) változata szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót —10 C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük el. 14. A 12. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy savas katalizátorként sztannikloridot vagy titántetrakloridot alkalmazunk. 15. A 12. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy reakcióközegként kloroformot vagy széntetrakloridot alkalmazunk. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a kívánt (I) általános képletű uracilszármazékot a reákcióelegyből kromatográfiás úton izoláljuk. 17. Az 1. igénypont a) és b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja l-butiriloximetil-5-fluor-uracil előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a) valamely butmloximetilhalogenidet; vagy b) l,3-bisz-(butiriloximetil)-5-fluor-uracilt alkalmazunk. 18. Az 1. igénypont a) és b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja l-valeríloximetil-5-fluor-uracil előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a) valamely valeriloximetilhalogenidet; vagy b) l,3-bisz-(valeriloximetil)-5-fluor-uracilt alkalmazunk. 19. Az 1. igénypont a) és b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja I-kaproiloximetil-5-fluor-uracil előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a) valamely kaproiloximetiihalogenidet ; vagy 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
