177441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok szín-izomerjeinek előállítására
23 177441 24 hatunk pl. halogéneket (pl. brómot, klórt, stb.), szulfurilhalogenideket (pl. szulfurilkloridot stb.), hipohalogeniteket (pl. hipoklórossavat, hipobrómossavat, nátriumhipokloritot stb.), N-halogénezett imideket (pl. N-bróm-szukcinimidet, N-bróm-ftálimidet, N-klór-szukcinimidet. stb.) alkalmazhatunk. A reakciót általában oldószerben (pl. szerves savak mint pl. hangyasav, ecetsav, propionsav stb. széntetraklorid vagy bármely iners oldószer) végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben dolgozhatunk. M) (XXX) -* (XXXI) — 6-(i) reakció (XXXIX) -> (Hin) -7. reakció A (XXXI) és (IHh) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XXX) illetve (XXXIX) általános képletű vegyületet, az amino-csoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját valamely, az amin-csoport megvédésére képes ágenssel reagál tatjuk. A (XXX) és (XXXIX) általános képletű vegyületek amino-csoporton képezett reakcióképes származékaiként és sóiként a (II) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban említett reakcióképes amin-származékokat illetve sókat alkalmazhatjuk. Az amino-csoport megvédésére képes ágensként adlezőszereket így pl. alifás, aromás és heterociklikus karbonsavakat, a megfelelő szulfonsavakat, klórhangyasavésztereket, izociánsavésztereket és karbaminsavakat, a megfelelő tiosavakat és a fenti savak reakcióképes származékait alkalmazhatjuk. Reakcióképes származékként a c) eljárás-változatnál ismertetett savszármazékokat alkalmazhatjuk. A (XXX) vagy (XXXIX) általános képletű vegyületek amino-csoportjára kerülő védő-csoport (pl. acilcsoport) az „acilamino-csoport” értelmezése kapcsán ismertetett valamely acil-csoport lehet. Az amino-csoport megvédését a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójával analóg módon végezhetjük el [a) eljárás-változat]. N) (XXIIIb) -> (XXXIII) - 6.(ii) reakció A (XXX3II) általános képletű vegyületeket a (XXIIIb) általános képletű vegyületek hidrolízisével állíthatjuk elő. A hidrolízist alkálifémbiszulfitok (pl. nátriumbiszulfít stb.), titántriklorid, szervetlen vagy szerves savak (pl. hidrogénhalogenidek mint pl. sósav, hidrogénbromid stb, hangyasav, salétromsav stb.) jelenlétében végezhetjük el. A hidrogénhalogenideket előnyösen valamely aldehiddel (pl. formaldehid stb.) együtt alkalmazhatjuk. A reakciót általában oldószer (pl. víz, vizes alkoholok mint pl. vizes metanol, vizes etanol stb, vizes ecetsav vagy más iners oldószerek) jelenlétében végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában szobahőmérsékleten vagy melegítés közben dolgozhatunk. A fenti reakció során a jelenlevő védett karboxil-csoport karboxilcsoporttá alakulhat. Talál12 mányunk ezt az átalakítást is védi. A fenti reakciók és/vagy utókezelések során a már említett tautomer formák más tautomer formákká alakulhatnak és találmányunk erre is kiteljed. A 4-helyzetben szabad karboxil-csoportot és/vagy a molekulában szabad amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel gyógyászatilag alkalmas sóikká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik újak és erős antibakteriális hatással rendelkeznek. E vegyületek a patogén mikroorganizmusok — beleértve Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokat — széles körének növekedését gátolják, erős antibakteriäis hatással rendelkeznek és antibakteriális szerként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű szín-vegyületek sokkal erősebb antibakteriális hatást mutatnak mint a megfelelő anti-izomerek és így az (I) általános képletű szín-vegyületeket a megfelelő anti-izomerekhez viszonyítva nagyobb gyógyászati érték jellemzi. Az (I) általános képletű vegyületek hatását — néhány kiválasztott képviselőjük kapcsán — az alábbi in vitro és in vivo tesztekkel igazoljuk. A teszt során meghatározzuk az (I) általános képletű vegyületeknek kísérleti fertőzésekkel szemben kifejtett védőhatását és akut toxicitását. Ezenkívül összehasonlító kísérletekkel igazoljuk az (I) általános képletű szín-izomereknek a megfelelő anti-izomerekkel szemben mutatott többlethatását. Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: (1) 7-[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-karbamoiloxi-metil-3- -cefém-4-karbonsav (szín-izomer), (2) 7-[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido ]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), (3) 7-[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-( 1-metil- lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (anti-izomer), (4) 7-[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), (5) 7-[2-metoxiimino-2-(3-acetoxi-fenil)-acetamido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), (6) 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-( 1 -metil-1H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4- -karbonsav (szín-izomer), (7) 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-1,3-tiazd-4-il)-acetamido]3-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4- -karbonsav (anti-izomer), (8) 7{2-metoxiimino-2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-acetamido]-cefalosporánsav (szín-izomer), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
