177435. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szomatosztatin analógok előállítására
3 177435 4 zol-szulfonsawal, naftáin-szulfonsawá, vagy propionsawal előállított sók. Előnyösen ecetsavval állítunk elő savaddíciós sókat. A fenti savakból ismert módszerekkel állítunk elő sókat. A II képletű kiindulási anyagot a peptidkémiá- 5 ban ismert módszerekkel, előnyösen a példákban megadottak szerint állítjuk elő. A talámány szerinti reakciót úgy végezzük, hogy a lineáris tetradekapeptid híg oldatához oxidáló szereket, például jódot vagy kálium-ferridani- 10 dot adunk. Használhatjuk a levegőt is oxidáló szerként, a reakcióelegy pH-ját általában 2,5 és 9,0, előnyösen 7,0 és 7,6 közötti értékre állítjuk be. Ha levegőt használunk oxidáló szerként, úgy a peptidet tartalmazó reakcióelegy milliliterenként 15 0,4mg-nál kevesebb, általában 50 pg peptidet tartalmaz. A találmány szerinti eljárással előállított I képletű vegyületet melegvérű emlősöknek, köztük az embereknek a legkülönbözőbb módon, például őrá- 20 lisan, szublinguálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán vagy más módon adagoljuk. Mindegyik vegyület aktív, bár aktivitásuk nem szükségszerűen azonos mértékű a növekedési hormon felszabadulásának gátlásában. Ez a gátló hatás 25 kitűnően felhasználható azon esetekben, amelyekben a kezelt beteg terápiás beavatkozást igényel a szomatotropin fölös felszabadulása miatt, ilyen eset fordul elő például a fiatalkori diabetes és az akromegália esetén. A találmány szerinti vegyületek 30 más élettani hatásokkal is rendelkeznek, például gátolják a gyomorsav szekrécióját, felhasználhatók a gyomorfekély kezelésére, gátolják az exokrin pankreáz szekréciót, potenciálisan használhatók a pankreatitisz kezelésekor, gátolják az inzulin és a 35 glukagon szekrécióját, a gasztrointesztinális radiológia területén felhasználhatók a bélmozgás csökkentésére. Szublinguális vagy orális adagolásakor naponként és testsúlykilogrammonként általában 1 mg es 40 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot adagolunk. Intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris adagoláskor az adagolt hatóanyag mennyisége naponta és testsúlykilogrammonként általában 10 jug és 1000 pg, előnyösen 50 pg és 100 pg között 45 változik. Nyilvánvaló, hogy az adagolt hatóanyag mennyisége az egyes esetek körülményeitől és a beteg állapotának súlyosságától is függ. Adagolhatjuk a talámány szerinti I képletű vegyületeket gyógyászati szempontból elfogadható vi- 50 vőanyaggá együtt, például tabletták vagy kapszulák alakjában. Semleges hígítóanyagokként vagy vivőanyagként például magnéziumkarbonátot vagy laktózt hasznáunk, a hatóanyag eloszlását elősegítő ismert szerekkel, például kukoricakeményítővel 55 vagy ágininsawá, lubrikáószerekkel, példáid magnézium-sztearáttá együtt. A vivőanyag vagy a hígító szer mennyisége a készítményben átalában 5% és 95%, előnyösen 50% és 85% közötti mennyiségi határok között 60 vátozik. Kiegészíthetjük a készítményt előnyös illatosítószerekkel is, ami kellemesebbé teszi az adagolást. Abban az esetben, ha a táámány szerinti I képletű vegyületeket intravénásán adagoljuk, szín- 65 tén használhatunk megfelelő vivőanyagot, például izotóniás sóoldatot vagy foszfát-puffért. A következő példákban részletesen szemléltetjük az I képletű vegyületek és ezek előállításakor köztes vegyületként hasznát termékek előállítását. 1. példa Az N-tercier-butiloxi-karbonil-L-dszteinil-(S-para-metoxi-benzil)-(metilezett polisztirol gyanta) előállítása 9,06 g (26,5 mM) szabad savból élőálltjuk az N -te rcier-b utiloxi-karbonil-(S-para-metoxi-benzil)-cisztein céziumsóját. A sót 500 ml N,N-dimetilformamidban oldjuk, az oldathoz 51,0 g klórmetilezett polisztirol gyantát (Láb Systems, Inc. 0,75 mmól/g) adunk. 6 napon át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Ezután szűréssel elkülönítjük a gyantát, majd háromszor 90% dimetilformamidot és 10% vizet tartámazó eleggyel, háromszor 95%-os etanollá, végül háromszor dimetilformamiddal mossuk. 500 ml dimetilformamidban szuszpendájuk a terméket, majd 10,5 g oldott cézium-acetátot adunk a szuszpenzióhoz. 6 napon át szobahőmérsékleten keverjük a szuszpenziót. Szűréssel elkülönítjük a gyantát, majd egyszer vizes dimetilformamiddá, háromszor 90% dimetilformamidot és 10% vizet tartámazó eleggyel, háromszor 95%-os etanollá, háromszor metilénkloriddá, háromszor 95%-os .etanollá, végül háromszor kloroformmal mossuk. Az apró részecskék eltávolítására kloroformban szuszpendájuk a gyantát, majd ülepedés után eltávolítjuk a folyadékot, ezt négyszer ismételjük meg. Ezután csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten, egy éjszakán át szárítjuk a gyantát, ami után 44,8 g N-tercier-butiloxi-karbonil-L-dszteinil-(S-para-metoxi-benzil-(metilezett polisztirolgyántát) kapunk. Az aminosav-anáízis szerint a gyanta grammonként 0,25 mmól ciszteint tartalmaz. A cisztein meghatározására dioxán és koncentrát hidrogénklorid 1 :1 arányú, kevés dimetilszulfoxiddá kiegészített elegyével hidrolizáltuk a terméket, és a felszabadult ciszteinsav koncentrációját mértük. 2. példa Az N-tercier-butiloxi-karbonil-D-valil-glicil--L-(S-para-metoxi-benzil)-cisztenil-L--(Ne-orto-klórbenziloxi-karbonil)-lizil-L-aszparaginil-L-feniláanil-L-feniláanil-L--(formil)-triptofil-L-(Ne-orto-klórbenziloxi-karbonil)-lizil-L-(0-benzil)'treonil-L-fenfláanfl-L-(0-benzil)-treonil-L-(O-benzil)-szteril-L-(S-para-metoxi-benzil)--dsztenil-(metilezett polisztirol gyanta) előállítása 7,0 g, az*l. példa szerinti eljárássá előállított terméket egy Beckmann 990 automatikus peptid-szintetizáló készülék reakdóedényébe helyezünk, továbbá bemérjük a 13 szükséges aminosav közül a 2
