177435. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szomatosztatin analógok előállítására
MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 177435 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1978. IV. 20. (EI-790) Nemzetközi osztályozás: C 07 C 103/52 Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1977. IV. 21. (789 472) Közzététel napja: 1981. IV. 28. Megjelent: 1982. IX. 30. Feltaláló: Szabadalmas: Shields James Edwin biokémikus, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Eli Lilly and Company, Államok Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás szomatosztatin 1 A találmány tárgya eljárás az új I képletű H-D-Val-Gly-L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L—Phe—L—Trp—L—Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L—Ser—L-Cys-OH előállítására. A szomatosztatin (a szomatotropin felszabadulá- 5 sát gátló faktorként is ismeretes) egy L-Ala-Gly-L-Cys -L—Lys-L-Asn-L-Phe-L-Phe - —L—Trp—L—Lys—L—Thr—L—Phe-L-Thr—L-Ser—L—Cys—OH képletű tetradekapeptid. Ezt a tetradekapeptidet iu boíjú hipotalamusz extraktumaiból izolálták, és úgy találták, hogy gátolja a növekedési hormon (GH) kiválasztását. Ezzel kapcsolatban lásd: Brazeau, Vale, Burgus, Ling, Butcher, Rivier és Guillemin, Science, 179, 77 (1973). 15 A 3 904 594 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetik a természetes szomatosztatint, továbbá más olyan vegyületeket, amelyek dodekapeptid szerkezeten belül a 3—14 helyzetben a természetes hormonnal azonosak. 20 A D-Ala1 -szomatosztatint Ferland és munkatársai ismertetik [Molecular and Cellular Endocrinology, 4, 79-88 (1976)]. A D-Ala1-szomatosztatin, bár szerkezetileg sztereoizomerje a természetes L-Ala1 -szomatosztatinnak, a gyomersav-szekréció in 25 vivő gátlása szempontjából csak fele olyan aktív, mint a természetes szomatosztatin. A találmány szerinti eljárással előállított D-Val1 -szomatosztatin abban különbözik a D-Ala1 -szomatosztatintól, hogy az utóbbi két hidrogénatomját metil- 30 analógok előállítására csoport helyettesíti. A D-Val1 -szomatosztatin farmakológiái aktivitása kapcsán azt várhatnánk, hogy az azonos lesz a D-Ala1-szomatosztatin aktivitásával, azaz ebben az esetben a gyomorsav-szekréció in vivo gátlása kisebb lenne, mint a természetes hormoné. Ezzel szemben, a D-Val1 -szomatosztatin aktivitása valamivel nagyobb, mint a természetes hormoné. A D-Val1 -szomatosztatinnal kapott eredmény váratlan az irodalomban szereplő szerkezeti analógok hatásának ismeretében. A találmány szerinti I képletű, biológiailag aktív tetradekapeptid szerkezete abban különbözik a szomatosztatintól, hogy az 1-es helyzetben az L-alanin helyett D-valin van. Az I képletű tetradekapeptidet az egyszerűség kedvéért D-Val1 -szomatosztatinnak nevezzük. Az új, I képletű tetradekapeptidet úgy állítjuk elő, hogy a H-D- Val-Gly-L-Cys-L-Lys-L- A sn - L - Phe-L-Phe-L-Trp~ L-Lys-L-Thr - L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys-OH-t egy oxidáló szerrel reagáltatjuk. A reakció során a szulfhidrilcsoportokból egy diszulfíd-híd alakul ki. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sók - melyek nem képezik a találmány tárgyát - például szerves vagy szervetlen savak sói, így például a hidrogénkloriddal, kénsavval, kénessavval, bórkősawal, fumársawal, hidrogénbromiddal, citromsavval, maleinsawal, fosziorsawal, borostyánkősavval, ecetsavval, srlétromsawal, benzoesavval, aszkorbinsavval, para-toluol-szulfcnsawal, ben-177435
