177432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás3- halogénmetilcefem- származékok előállítására
15 177432 16 benzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam4-karboxilátot. A tetrahidrofurános metfléncefánw)ldat hozzáadásának befejezése után az elegyet 5 percig —80°C-on keverjük és utána 0°C-ra hagyjuk felmelegedni. Az elegyhez 10 perc elteltével 0°C-on 5 hozzáadunk 4 csepp trimetilfoszfitot. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a kapott maradékot metilénldoridban felvesszük. A kapott oldatot előbb 5%-os hidrogénklorid-oldattal, majd utána vízzel és telített nátriumklorid-oldattal 10 mossuk. A szerves réteget elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfát felett száríljuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott terméket vékonyrétegkromatográfiás módon tisztítjuk szilikagél lapokon és eluáló szerként 7 :3 arányú benzol—etilacetát- 15 -elegyet használunk. Ily módon összesen 126 mg cím szerinti terméket különítünk el. Az elkülönített termék NMR spektruma azt mutatja, hogy az a cím szerinti vegyidet, amely azonos az 1. példa szerinti termékkel. 20 elegyet 10 percig -78°C-on keverjük. Ezután a szárazjég/aceton-fürdőt eltávolítjuk és jeges-vizes fürdővel helyettesítjük. Az elegyet 6 percig keverjük és utána 5,0 ml trimetilfoszfitot adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 percig keverjük és utána vákuumban szárazra pároljuk. A kapott sötét maradékot metdénkloridban felvesszük és a keletkező oldatot előbb vízzel, utána pedig 5%-os hidrogénklorid-oldattal, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd körülbelül 10 g Darco G-60 anyagot adunk hozzá. Az oldatot ezután szűrjük és a kapott sárga-narancs színű szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot metilénklorid-hexán-elegyből átkristályosítjuk és így 6,96 g (63%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk. NMR (DMS06.6) S 3,80 (bs, 4, oldallánc CHí+Cj-H), 4,55 (bs, 2, -CH2 Br), 5,20 (d, 1, J = 4,5 Hz, C6-H), 5,82 (dd, 1, J=4,5 és 9 Hz, C,-H) és 6,9-8,4 (ArH). 5. példa 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetanüdo-3-brómmetil-3-cefem4-karboxilát-l -oxid 7. példa 25 BenzhidrÜ-7-(2-tienilacetamido)-3-brómmetil-3-cefem-4-karboxflát 0,912 g DBU 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához —80 °C-on hozzáadunk 0,36 ml brómot. A kapott oldathoz ezután hozzáadjuk 0,499 g 30 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefám4- -karboxilát-l-oxid 4 ml hexametilfoszfortriamiddal készített oldatát, majd 10 perc elteltével 0,186 ml trimetilfoszfitot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet ezután 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni és 5 perc 35 elteltével még további 2 ml trimetilfoszfitot adunk az elegyhez. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a kapott maradékot metilénldoridban oldjuk. A metilénkloridos oldatot előbb 5%-os hidrogénklorid-oldattal, utána vízzel és kétszer, telített 40 nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott anyagot preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk és így 60 mg cím szerinti vegyületet különítünk el. 45 NMR (DMSOd.6) Ő 3,96 (bs, 2, C2-H), 4,57 (s, 2, C3 —CH2 Br), 4,73 (s„ 2, oldallánc CH2), 5,09 (d, 1, J = 5 Hz, C6-H), 5,50 (s, 2, észter CH2), 6,10 (q, 1, J = 10 és 5 Hz, C7-H) és 6,9-8,2 (ArH). 50 6. példa 4’-nitrobenzil-7-(2-tienilacetamido)-3- 55-brómmetü-3-cefem-4-karboxilát 9,12 g DBU 200 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához —78 °C-on (szárazjég/aceton-elegy) hozzáadunk 3,5 ml brómot. A keletkező 60 oldatot —78 °C-on 10 percig keverjük és 5 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 9,46 g 4 ’-nitrobenzil-7 -(2-tienibcetamido)-3-metiléncefam-4- -karboxilát 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az oldat hozzáadásának befejezése után az 65 4,91 g benzhidrü-7-(2-tienilacetamido)-3-metiléncefam-4-karboxilátot a 6. példában léírt módon a cím szerinti vegyületté alakítunk. NMR (CDCI3) Ő 3,50 (bs, 2, C2-H), 3,84 (s, 2, oldallánc CH2), 4,30 (s, 2, C3-CH2Br), 4,98 (d, 1, J =4,5, C6-H), 5,86 (q, 1, J =4,5 és 9 Hz, C7-H), 6,84 (d, 1, J = 9 Hz, oldallánc NH) és 7,0-7,6 (ArH). 8. példa 4’-nitrobenzil-7-(2-tienilacetamido)-3--brómmetil-3-cefem4-karboxilát DBU-hidrobromidperbromidot a következő módon készítünk: 20,3 g DBU és 100 ml 48%-os hidrobromid oldatához -5 °C-on hozzáadunk 32,06 g brómot cseppenként 10 perc leforgása alatt. A keletkező narancs színű csapadékot elkülönítjük, ecetsavval és vízzel mossuk, majd metilénkloridban oldjuk. A metilénkloridos oldatot vízzel mossuk és utána vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Ezután etilacetátot adunk a metilénkloridos oldathoz hűtés közben a kristályosodás megindulásáig. Az oldatot 2 óra hosszat 0 °C-on állni hagyjuk, a perbronúdot s?űréssel elkülönítjük, majd etüacetáttal és éterrel mossuk. Hy módon 22,6 g terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 119-122 °C. A szűrletet betöményítjük és hűtés közben további 9,5 g perbromidot kapunk narancs színű kristályok alakjában. (Op.: 118-121 °C.) összkitermelés 32,1 g (61%). 2,35 g DBU-hidrobromidperbromid és 0,34 g DBU 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,946 g 4’-nitro-8
