177431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metiléncefám-szulfidok előállítására
41 177431 42 4’-nitrobenzil-3-metü-2-[2-(N,N’-dikarboetoxihidrazoszulfinil)-4-oxo-3-fenoxiacetamido-1 -azetidinil]-3-butenoát A) 10 g 4’-nitrobenzil-6-fenoxiacetamidopenicillanát-l-oxid 300 ml száraz 1,1,2-triklóretánnal készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk egy Dean-Stark-csapdával ellátott edényben. Az elegyből körülbelül 50 ml oldószert desztillálunk ki, utána lehűtjük és 6 ml dietilazodikarboxilátot adunk a maradékhoz. A reakdóelegyet 45 percig visszafolyatás közben melegítjük és utána vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot hexánnal trituráljuk a felesleges dietilazodikarboxilát eltávolítása végett. Szárítás után a cím szerinti terméket kapjuk nem tiszta sárga színű gumi alakjában, amelyet exometiléncefam-szulfoxiddá való átalakítás előtt már nem tisztítunk. NMR (CDCI3) S 1,40 (t, 3, J = 7 Hz, CH2CH3), 1,95 (széles s, 3), 3,8-4,7 (m, 6), 5,0—5,6 (m, 5) és 6,7-8,4 (m, 9, ArH). B) Átalakítás exometilén-szulfoxiddá Egy gram A) pont szerinti terméket feloldunk 20 írd metánszulfonsavban. Az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keveijük és utána vizes nátriumklorid-oldatba öntjük. A vizes oldatot ezután 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiával szilikagél lapokon tisztítjuk, az előhívásra 90%-os etilacetát-benzol-elegyet használunk, összesen 160 mg 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l-oxidot különítünk el. 25. példa vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk és így 90 mg (12%) 4’-nitro- 5 benzil-7-acetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l-oxidot kapunk. O II NMR (CDCI3) S 2,04 (s, 3, CH3 CNH—), 3,66 10 (széles s, 2, C2-H), 4,90 (d, 1, J = 4,0Hz, C6-H), 5,26 (s, 3, C4 —H + észter CH2), 5,45, 5,74 (2s, 2, =CH2), 5,92 (dd, 1, J =4,0 és 9,0 Hz, C7-H), 6,97 (d, 1, J = 8,0 Hz, -NH), és 7,4-8,4 (m, 4, ArH). 15 27. példa 2’,2’,2’-triklóretil-7-(2-tienilacetamido)-3- 2Q -metiléncefam-4-karboxilát-szulfoxid 1 g 2’,2’,2’-triklóretil-6-(l-tienilacetamido)-penidllanát-l-oxid és 525 mg di-terc-butilazodikarboxilát 50 ml 1,1,2-triklóretánnal készített oldatát 45 per- 25 dg visszafolyatás közben forraljuk. A reakdóelegyet ezután lehűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot metánszulfonsavban oldjuk, az oldatot 15 perdg állni hagyjuk és utána a savas oldatot telített, vizes nátriumklorid-oldatba öntjük. 30 A vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, így 72 mg (7%) cím szerinti vegyületet kápunk. 35 NMR (CDCI3) Ő 2,87 (széles s, 2, C2-H), 3,75 (s, 2, oldallánc CH2), 4,80 (s, 2, észter CH2), 5,28 (d, 1, J = 4,0 Hz, C6-H), 5,46, 5,77 (2 s, 2, =CH2), 5,90 (dd, 1, J = 4,0 és 8,0 Hz, C7-H) és 6,8-7,3 (m, 3, ArH). 26. példa 4’-nitrobenzil-3-metil-2-[2-(N,N’-dikarbo-terc-butoxihidrazoszulfinil)-4-oxo-3-acetamido-l - -azetidinil ]-3-buteno át A) A 25. példában leírt módon 820 mg 4’-nitrobenzil-6-acetamidopenicillanát-l-oxidot 465 mg di-terc-butilazodikarboxiláttal reagáltatunk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR (CDCI3) Ő 1,50 (s, 18, terc-butil), 190 Ő 28. példa 4’-nitrobenzil-3-metil-2-[2-(N,N,-dibenzoil- 45 hidrazoszulfínil)-4-oxo-3-fenoxiacetamido-1 -azetidinil]-3-butenoát A) A 25. példában leírt módon 10 g 4,-nitrobenzil-6-fenoxiacetamidopenicillanát-l-oxidot 7,8 g di-50 benzoildiimiddel reagáltatunk száraz 1,1,2 triklóretánban. B) Átalakítás exometilén-szulfoxiddá (széles s, 3), 2,00 (s, 3, CH3ÔNH-), 5,40 (s, 2, 55 észter CH2), 5,0-6,0 (m, 5) és 7,6-8,4 (m, 4, ArH). B) Átalakítás exometilén-szulfoxiddá 60 Az A) pont szerint előállított terméket 15 ml metánszulfonsavban oldjuk, 10 perdg állni hagyjuk, a kapott oldatot szobahőmérsékleten és utána telített, vizes nátriumklorid-oldatba öntjük. A vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk, a szerves kivonatot 65 Az A) pont szerint előállított tisztítatlan termékből 1 grammot feloldunk 20 ml metánszulfonsavban. Az oldatot 20 percig keveijük, utána 300 ml telített, vizes nátriumklorid-oldatba öntjük. A vizes oldatot 200 ml etilacetáttal extraháljuk és a szerves kivonatot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Preparatív vékonyrétegkromatográfiával 90 mg (40%) 4’-nitrobenzil-7-fenoxi acetamido-3-me tiléncefam-4- -karboxilát-l-oxidot izolálunk. 21
