177431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metiléncefám-szulfidok előállítására
25 177431 26 G) Ferriklorid Az F) pontban leírt módszer szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 0,08 g ferrikloridot alkalmazunk katalizátorként merkuriklorid helyett. 5 összehasonlító vékonyréteg-kromatográfia azt igazolja, hogy a szulfinÜklorid 3-metüéncefamszulfoxiddá alakult. H) Cirkóniumtetraklorid 10 Az F) pontban leírt módszer szerint dolgozunk azzal az eltéréssel, hogy 0,12 g cirkóniumtetrakloridot használunk katalizátorként merkuriklorid helyett, összehasonlító vékonyréteg-kromatográfia 15 azt mutatja, hogy a szulfinilklorid teljesen átalakult 3-metilén-cefamszulfoxiddá. A termék NMR spektruma megegyezik az A) pont szerinti termék NMR spektrumával. 20 I) Polifoszforsav 0,20 g metil-3-metil-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3- -ftálimido-l-azetidinil)-3-butenoátot körülbelül 27 g polifoszforsavban 20 percig keverjük. Ezután jeges 25 vizet és etilacetátot (25 ml) adunk a reakcióelegyhez. A szerves réteget elkülönítjük és egymás után mossuk vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra 30 pároljuk. Ily módon metil-7-ftálimido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l-oxidot kapunk (0,05 g) fehér hab alakjában. J) Kénsav 35 0,20 g metil-3-metil-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3- -ftálimido-l-azetidinil)-3-butenoát és 2 csepp tömény kénsav 10 ml száraz 1,2-diklóretánnal készített oldatát 1 óra hosszat visszafolyatás 40 közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet hűtjük, telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 0,09 g színtelen habot kapunk, amelynek az NMR spektruma azt mutatja, 45 hogy a termék elsősorban a kívánt 3-metiléilcefamszulfoxid. suk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon metil-7- -ftálimido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l -oxidot kapunk. M) Ezüst-p-toluolszulfonát 0,80 g ezüst-p-toluolszulfonátot hozzáadunk 1,0 g metil-3-metil-2-(2-klórszulfinil4-oxo-3-ftálimido-l-azetidinil)-3-butenoát 75 ml száraz toluollal készített oldatához. A reakciólegyet 2,5 órahoszszat szobahőmérsékleten keverjük és utána szűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a kapott maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk- Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A terméket NMR spektroszkópiával azonosítjuk mint metil-7- -ft álimido-3 -metiléncefam-4-karboxilát-1 -oxidot. 2. példa Metá-7-ftálimido-2,2-dideuterio-3-metilén-cefam-4-karboxilát 3,76 g (10 mmól) metil-6j3-ftálimidopenicillinát-szulfoxid, 5 ml deutériumoxid és 500 ml száraz széntetraklorid elegyét 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a rétegeket szétválasztjuk és a szerves réteget vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk és így fehér, amorf habot kapunk. Az NMR spektrum azt mutatja, hogy deutérium (H2) van beépülve a 2a-metil-csoportban, de csak ebben a csoportban és a maradék hidrogén (H1) ebben a csoportban 29%-nál kevesebb (integrálás). Tömegspektrográfiás analízis a következő deutérium-eloszlást adja a 2d-metil-csoportban: d0, 5,8%, d1; 20,5%, d2, 41,3%, d3, 32,4% ±2%. Aceton/dietiléter-elegyéből való átkristályosítás után színtelen prizmákat kapunk. Op.: 148-151 °C, tömegspektrum, m/e 379, 378, 377, 376, 361, 360, 359 , 358, 302 , 301, 300, 299, IR (KBr) 1800, 1775 és 1725 cm-1, NMR (CDCI3) 5 1,83 (s, 3), 3,85 (s, 3), 4,62 (s, 1), 4,85 (d, 1, J =4,5 Hz), 5,86 (d, 1, J =4,5 Hz), 7,83 (m, 4). Analízis C17Hi6N2C>6S (376,387) képletre K) Metánszulfonsav 50 Számított: A J) pontban megadott módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy 0,03 ml metánszulfonsavat adunk katalizátorként kénsav helyett. A termék, Talált: • amelyet NMR spektroszkópiával azonosítunk, a kívánt 3-metüéncefamszulfoxid. 55 C =54,25%, N = 7,44%, S = 8,52%. C =54,05%, N = 7,26%, S = 8,53%. H = 4,28%, O =25,50%, H = 4,28%, 0 =25,61%, L) Trifluorecetsav 0,29 g metil-3-metil-2-(2-klórszulfmil4-oxo-3- -ftálimido-l-azetidinil)-3-butenoát 10 ml triklórecet- ßo savval készített oldatát 30 percig visszafolyatás közben melegítjük és utána vákuumban szárazra pároljuk. A terméket 20 ml etilacetátban oldjuk, a kapott oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonáttal (3-szór), vízzel és telített konyhasó-oldattal mos- 55 0,57 g (1,5 mmól) metil-2(3-metil-2a-trideuteriometÜ-6|3- ftálimidopenicillanát-Í-oxíd és 0,20 g (1,5 mmól) N-klórszukcinimid 25 ml száraz 1,1,2-trikíóretánnal készített oldatát 30 percig visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük, vízzel (1 x 50 ml), telített konyhasó-oldattal (1 x 50 ml) mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és így 0,69 g R- és S-szulfinilklorid-elegyet kapunk 13
