177415. lajstromszámú szabadalom • Acilezési eljárás fenilglicin-kloriddal
5 177415 6 összehasonlító példa, a 1400 236 sz. brit szabadalmi leírás 2. példájának módosítása. 2. kísérlet 5 500 ml-es keverős x lombikban 40 g 6-aminopenicillánsavat felszuszpendálunk 160 g aceton-víz 1,2 :1,0 arányú elegyében, 0 °C-ra hütjük és ezen a hőmérsékleten 36,0 ml 6n sósavval a pH-t 1,6-ra állítjuk. A reakcióelegyet —40°C-ra hűtjük és 10 300 ml acetonnal hígítjuk. —40 °C-on 1 óra alatt beadagolunk 53,4 g D( )-fenilglicil-klorid klórhidrátot. Ezzel párhuzamosan 60 g 45%-os káliumkarbonát oldatot adagolunk, a pH-t 1,6 közelében igyekszünk tartani. —40 °C-on 3 órán keresztül kevertet- 15 jük, majd 240 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet 2x480 ml kloroformmal 0 °C-on extraháljuk. A vizes részt 6 g derítőszénnel 10 percig kevertetjük, majd élesre szűrjük. A szűrlet pH-t 20%-os nátriumhídroxid oldattal pH 5-re állítjuk, 2 óra állás 20 után a kivált terméket szüljük, vízzel majd acetonnal fedjük, 40°C-on szárítjuk. A termék súlya: 44,5 g [a]p° = + 160° Megjegyzések az 1. és 2. kísérlethez 25 a) pH alakulás (savmegkötés nélkül) az első órában pH 1,6 (adagoláskor) az utánkeverés első órájában pH 1,6 a második órájában pH 1,0 30 a harmadik órában pH 0,5 b) A termék minősége: A BP 73 és az USP 19 szerinti követelményeknek nem felel meg, mivel ezek szerint a hatóanyagtartalomnak az UV spektrum alapján minimum 35 95%-nak és a fajlagos forgatásnak minimum fa]p° = + 280-nak leli lennie. c) Atdolgozási veszteség minőségtől függően: 15- -30%. ■ 40 összehasonlító példa. Az előző példa szerinti eljárás üzemi méretben. 3. kísérlet 45 300 literes, Freon hűtőközegű, elárasztásos rendszerű 3,3 m3 *-es hűtőfelületű, bordázott hűtőtáskás, 300 ford/perc fordulatszámú — megfelelő hideg ütőmunkát bíró tengelyű turbókeverővei ellátott, mélyhűtéses gyorsreaktorban 15 kg 6-aminopenicil- 50 lánsavat 60 liter 1,2 : 1,0 arányú aceton-víz oldatban 0°C-on 13,5 liter 6 normál sósavval feloldunk úgy, hogy a kémhatása pH 1,6 legyen. Ezután az elegyet -40°C-ra hűtjük, és hozzáadunk 113 liter acetont, majd ismét -40°C-ra hűtve kb. 1 óra 55 alatt beadagolunk 20 kg D( -)-fenilglicilklorid sósavsót és 22,5 kg 45%-os káliumkarbonát oldatot párhuzamosan úgy, hogy a kémhatás pH =1,6 körül maradjon. Ezután 3 órán át kevertetjük -40°C-on, majd 90 liter vízzel felhígítjuk. Az így 60 kapott elegyet 2 x 180 liter kloroformmal extrahál- * . juk, majd a vizes fázist 2 kg szűrőszénnel derítve megszűrjük. A szűrlet kémhatását 0°C-on 20%-os nátriumhidroxid oldattal pH = 5-re állítjuk. A kivált terméket kb. 6 órán át+ 5 °C-on állni hagyjuk, 65 majd centrifugázzuk, a centrifugán 30 liter deszt. vízzel és 30 liter acetonnal fedjük és vákuum-szárítószekrényben maximum 40 °C-on megszárítjuk. A kapott ampicillin trihidrát súlya: 13 kg (elméleti 17,98 kg). Kitermelés: 45%-os. Hatóanyagtartalma az UV spektrum alapján 90-92%, [a]^5 = + 250-260 A kapott termék a BP 73 és az USP 19 szerinti követelményeknek nem felel meg, mivel ezek szerint a hatóanyagtartalomnak az UV spektrum alapján minimum 95%-nak és a fajlagos forgatásnak minimum [a]^° = + 280-nak kell lennie. A kapott termék így átdolgozásra szorul. A 13 kg ampicillintrihidrátot 50 liter víz és 50 liter aceton oldatában 10 liter 6 normál sósavval 0°C-on feloldjuk az oldatot 2x120 liter kloroformmal extraháljuk, a vizes részt 1 kg szűrőszénnel derítve megszüljük, a szűrlet kémhatását kb. 8 liter 20%-os nátriumhidroxid oldattal pH = 5-re állítva a terméket kicsapjuk, + 5 °C-on 5 órán át kevertetjük, centrifugázzuk. centrifugán 10 liter vízzel és 20 liter acetonnal fedjük, maximum 40 °C-on vákuum szárítószekrényben megszárítjuk. A kapott termék: 11 kg. A 6—APS-re számított kitermelés 39%. Az így kapott termék fajlagos forgatása [a]ft>= + 282, az UV. spektrum szerinti hatóanyagtartalma 95,5%. 1. példa 300 literes, Freon hűtőközegű, elárasztásos rendszerű, 3,3 m2 hűtőfelületű bordázott hűtőtáskás, 300 ford/perc fordulatszámú — megfelelő hideg ütőmunkát bíró tengelyű — turbinakeverővei ellátott, mélyhűtéses gyorsreaktorba beadagolunk 130 kg acetont, 24 kg vizet, majd az oldatot 0 °C-ra hűtve 25 kg 6-aminopenicillánsavat. Ezután 32 kg 15%-os vizes sósavval oldatba visszük. 10 perc alatt lehűtjük -10°C-ra és hozzáadunk 30 kg etilénoxidot, majd —10 és —15 °C között kb. 45 perc alatt beadagolunk 27,5 kg D-f— )-fenilglicil-klorid sósavsót, amely 22,6 kg D-(—) -fe ni lglicilklor id - nak felel meg. A reakcióelegyet 250 liter + 1 °C-os vízre szívatjuk, majd kétszer 290 kg kloroformmal extraháljuk. A leválasztott vizes részt 1 kg szűrőszénnel derítjük, szűrjük. A szűrt oldat kémhatását kb. 25—28 liter 30%-os káliumhidroxid oldattal pH = 5-re állítjuk. A kivált géles konzisztenciájú anyagot tartalmazó reakcióelegyet, melyben (a csapadék zömében ampicillin-monohidrátból áll) 8-10 °C-on állni hagyjuk, amíg a termék jól szűrhető, kristályos ampicillin-trihidráttá alakul. A kristályokat centrifugában kiszűrjük. 40 liter desztillált vízzel, majd 40 liter 90%-os vizes acetonnal mossuk, és megszárítjuk. A kapott termék 28-30 kg ampicillin-trilűdrát. Hatóanyagtartalma UV-spektrum alapján 95%. titrálás alapján 98-99%. [afo =+ 280-285°. 2. példa 500 ml-es keverős lombikban 25 g 6-aminopenicillánsavat 160 ml aceton és 24 ml víz oldatában felszuszpendálunk, majd 0 °C-on 6,5 ml koncentrált 3
