177410. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidino-propanol származékok előállítására
177410 24 1,2-dimetoxi-etán elegyét 20 órán át 50°C-on melegítjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot éterben oldjuk, és etanolos hidrogénklorid-oldattal kicsapjuk a hidrokloridot. így 2,6 g 3<acetoxi-metil)-4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/- 4ndazol-hidrokloridot kapunk (az elméleti hozam 30%-á), amelynek olvadáspontja 203-204 °C (etanolból kristályosítva). „ A kiindulási anyagként alkalmazott 3-(acetoxi-metil)-4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazol a következőképp kapható: 2<2-Hidroxi-etil)-3-nitro-fenil-benzil-étert 2-metil-3-nitro-fenil-benzil-éter paraformaldehiddel és kálium-terc-butiláttal dimetil-formamidban végzett reagáltatásával kapunk sárga olajként. 2-(2-Hidroxi-etil)-3-amino-fenil-benziléter az előbbi vegyületből hidrazin-hidráttal Raney-nikkel jelenlétében metanolban történő redukcióval nyerhető zöldes olajként. 2- (2-Acetoxi-etil)-3-acetamido-fenil-benzil-éter az előbbi vegyület toluolban ecetsavanhidriddel végzett acetilezésével keletkezik, színtelen kristályok, amelyeknek olvadáspontja 118-119 °C. l-Acetil-3-(acetoxi-inetil)-4-benzÜoxi-indazclt az előbbi vegyület izoamil-nitrittel, nátrium-acetáttal és ecetsavanhidriddel toluolban 80 °C-on végzett kezelésekor végbemenő nitrozálással és ezt követő gyűrűzárással nyerünk, színtelen kristályok, olvadáspontjuk 99-100 °C. 1 -Acetoxi-3-(acetoxi-metil)4-hidroxi4ndazolt az előbbi vegyület tetrahidrofuránban 10%-os palládiumosszén-katalizátor jelenlétében történő hidrogénezésével kapunk, színtelen kristályok, amelyek olvadáspontja 178—179 °C. l-Acetil-3<acetoxi-metil)4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazolt az előbbi vegyület l-bróm-2,3-epoxi-propánnal és kálium-karbonáttal dimetil-formamidban 60 °C-on végzett reakciójával kapunk, színtelen kristályok, amelyek olvadáspontja 127-129 °C. 3- (Acetoxi-metü)4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazol az előbbi vegyület cseppfolyós ammóniában 5 órán át végzett parciális aminolízisével keletkezik, olvadáspontja 119-120 °C. 23 27. példa 4-/2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/3<hidroxi-metil)-indazol-dihidroklorid 3 - ( A c e toxi-metü)4-/2-hidroxi-3-{4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-indazolt fölöslegben levő etanolos hidrogén-kloriddal reagáltatunk, majd az éter hozzáadására kiváló csapadékot etanolból átkristályosítjuk. így 48%-os hozammal nyerünk 4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-3-hidroxi-metil)-indazolt enyhén sárga kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 183 °C (bomlás). 28. példa 4/2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-7-metil-indazol 4,0 g 4<2,3-epoxi-propoxi)-2-benzü-7-metil-indazol, 2,4 g 4-(fenoxi-metil)-piperidin és 10 ml 1,2-dimetoxi-etán elegyét 20 órán át 60°C-on melegítjük, bepároljuk, a maradékot 150 ml metanollá oldjuk, és 1 g 10%-os palládiumosszén-katalizátor és 20 nd tömény sósavoldat hozzáadása után hidrogénezzük. Szűrés után bepároljuk, híg nátrium-hidroxid oldattá oldjuk, diklór-metánná extrahájuk, bepároljuk. így 3,9 g 4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-7-metil-indazolt kapunk (az elméleti hozam 73%-a), amelynek olvadáspontja 132-135 °C (izopropanolból kristáyosítva). A kiindulási vegyületként alkámazott 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2-benzil-7-metil4ndazol a következőképp nyerhető: 2,4-Dimetil-3-nitro-fenil-benzil-éter 2,4-dimetil-3- -nitro-fenol benzil-klöriddá káium-karbonát jelenlétében dimetil-formamidban 80°C-on végzett reakciójakor keletkezik, háványsárga lapok, olvadáspontjuk 65—67 °C. 3-Amino-2,4-dimetil-fenil-benzil-étert az előbbi vegyület hidrazinná Raney-nikkel jelenlétében metanolban végzett redukciójává nyerünk sötét olajként. 3- Acetamido-2,4-dimetil-fenil-benzil-éter az előbbi vegyület ecetsavanhidriddel toluolban történő acetilezésekor keletkezik, színtelen kristáyok, olvadáspontjuk: 160—162 °C. 4- Benziloxi-7-metfl-indazolt az előbbi vegyület izoamil-nitrittel, nátrium-acetáttá és ecetsavanhidriddel toluolban 80-90 °C-on történő melegítésekor végbemenő nitrozáássá és ezt követő gyűrűzárássá és végül izopropil-aminná történő aminolízissel kapunk, tűk, amelyek olvadáspontja 177-178 °C. 2-Benzil4-benziloxi-7-metil-indazol az előbbi vegyület benzil-kloriddá kálium-karbonát jelenlétében dimetil-formamidban 80 °C-on végbemenő .reakciójakor keletkezik az izomer l-benzil4-benziloxi-7- metü-indazollá (olvadáspont 92-93 °C) vegyesen, mint szilikagélen történő kromatografáássá elválasztható főtermék, színtelen kristáyok, olvadáspont 87—88 °C. 2-Benzil-4-hidroxi-7-metil-indazolt az előbbi vegyület palládiumosszén-katalizátor jelenlétében történő hidrogenolízisével nyerünk, kékes kristályok, olvadáspontjuk 201—203°C. 2-Benzil4-(2,3-epoxi-propoxi)-7-metil-indazolt az előbbi vegyület p-toluolszulfonsav-(2,3-epoxi-propil)-észterrel káium-karbonát jelenlétében dimetfl-formamidban 60—70 °C-on végzett reagátatásává kapunk, színtelen kristáyok, olvadáspontjuk 85— -86 °C. 29. példa 4-/3-[4-(Fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-indazol 4,4 g 2-benzil-4-[3-(p-toluolszulfoniloxi)-propoxi]-indazolt és 3,8 g 4-(fenoxi-metil)-piperidint 20 ml 1,2-dimetoxi-etánban 15 órán át kevertetünk 60-70 °C-on. Az elegyet 30 ml éterrel meghígitjuk, megszüljük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
