177408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-tetrahidrofurfuril-6,7-benzomorfánok előállítására
11 177408 12 hidrofurfurilbromidból az 1. példával analóg módon vizes metanolból kristályosítva 2,1 g (69,5%), cím szerinti vegyületet kapunk 133° olvadásponttal. Olvadáspontja átkristályosítás után 137°. [álé5 = +98,2°. b) Optikailag aktív alapváz reakciója racém tetrahidrofurfuril-származékkal. 5. példa a) eljárásváltozat (—)-2-(D-Tetrahidrofurfuril)-[(lR,5R,9R)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán] és (—)-2<L-Tetrahidiofurfuril).t(lR,5R,9R)-2s-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán] 21,7 g (0,1 mól) ( lR,5R,9R)-(—)-2’-hidroxi-5 ß-dimetil-6,7-benzomorfánt, 12,6 g nátriumhidrogénkarbonátot, 18,2 g (0,11 mól) (±)-tetrahidrofurfurilbromidot és 2 g káliumjodidot 200 nil dimetilformamidban erőteljes keverés közben 18 óra hosszat 100°-on melegítünk. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, és 30 perc alatt keverés közben hozzáadunk 400 ml vizet. A kivált kristályos anyagot még 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd leszívatjuk, több adag vízzel alaposan mossuk, és az utolsó alapos leszívatás után 80°-on súlyállandóságig szárítjuk. 21 g, cím szerinti diasztereomer keveréket kapunk. Az anyalúgot megőrizzük. A diasztereomerek szétválasztására a kristályos anyagot 220 ml metiletilketonból átkristályosítjuk. Ezután éjszakán át 2°-on tartjuk, majd leszívatjuk, és kevés hideg metiletilketonnal mossuk. Az anyalúgot eltesszük, és a kristályokat 80°-on szárítjuk. 11,7 g kristályt kapunk, amely 197°-on olvad. 270 ml metanolból és 135 ml vízből átkristályosítva 10,6 g tiszta (-)-2-(D-tetrahidrofurfuril)-f(lR, 5R, 9R)-2 ’-hídroxi-5,9-dimetil-6,7 -benzomorfán]-t . kapunk. Olvadáspontja 201°. A másik diasztereomert a dimetilformamidos és a metiletilketonos anyalúgból kapjuk. A dimetilformamidos anyalúgot vákuumban bepároljuk, és a maradékot 50 ml dimetilformamidból és 200 ml vízből kristályosítjuk. Ezután 2 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, leszívatjuk, vízzel mossuk, és 80°-on szárítva 4,1 g diasztereomert kapunk meglehetősen tiszta alakban. További anyagot a metiletilketonos anyalúgból különítünk el. Ezt bepároljuk, és a maradékot 30 ml metiletilketonból kristályosítjuk. Éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd leszívatjuk, így a 2 jelzésű metiletilketonos anyalúgot és 4,4 g, 80°-on szárított kristályos anyagot kapunk. A kristályos anyagot 35 nú metiletilketonból átkristályosítjuk, 3 jelzésű metiletilketonos anyalúgot és 1,4 g kristályos anyagot kapunk. Az utóbbi mindkét diasztereomer körülbelül 1 :1 arányú keveréke, és a fent ismertetett szétválasztásnak vethető alá. A 2 és 3 jelzésű anyalúgokat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradék ugyanúgy, mint a dimetilformamidos anyalúgból elkülönített kristályos anyag (4,1 g) a másik diasztereomerből áll. Ezt toluol és benzin (fp. 60-80°) 70:30 térfogatarányú keverékéből kristályosítjuk. Éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd leszívatjuk és benzinnel mossuk. 80 -on szárítva 6,5 g (-)-2-(L-tetrahidrofurfuril)-[(lR,5R,9R)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán]-t kapunk 137° olvadásponttal. Az anyalúg bepárlási maradékából 50 ml toluol és benzin elegyből átkristályosítva 2,7 g további terméket kapunk azonos olvadásponttal. A második diasztereomer kitermelése összesen 9,2 g. 6. példa a) eljárásváltozat (—)-2-Tetrahidrofurfur il-2’-hidroxi-5,9,9- -trimetil-6,7-benzomorfán-metánszulfonát Az 1. példával analóg módon 1,16 g (0,005 mól) (+)-2 ’-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfánból és 0,91 g D-(—)-tetrahidrofurfurilbromidból, kapjuk a dm szerinti vegyületet. Olvadáspontja 182°, amely etanol és éter elegyéből átkristályosítva nem változik. A két lehetséges optikailag aktív diasztereomer egyikét kapjuk, a másik az anyalúgból izolálható. c) Racém alapváz reakdója racém tetrahidrofurfuril-származékkal. 7. példa a) eljárásváltozat (±)-2-Tetrahidrofurfurii-2’-hidroxi-5,9a-dimetil-6,7-benzomorfán (I és II racém diasztereomerek) 21,7 g (0,1 mól) (±)-2’-hidroxi-5,9a-dimetil-6,7- -benzomorfánt, 13,7 g nátriumhidrogénkarbonátot, 19,9 g (0,12 mól) (±)-tetrahidrofurfurübromidot és 2 g káliumjodidot erőteljes keverés közben 200 ml dimetilformamidban 18 óra hosszat 100°-on melegítünk. Ezután a reakáókeveréket lehűtjük, és 2 óra alatt hozzáadunk 400 ml vizet, leszívatjuk, és a maradékot több ízben vízzel mossuk. Az utolsó alapos leszívatás és 80°-on való szárítás után 25,4 g kristályos terméket kapunk, amely az I és II racém diasztereomerekből áll. Az anyalúgot eldobjuk. Az I és II racém diasztereomereket hidroklorid alakjában a következő módon választjuk szét. A diasztereomer keveréket 7,3 ml tömény sósav hozzáadásával 100 nil etanolban feloldjuk. Hamarosan megindul a kristályosodás. Éjszakán át állni hagyjuk, majd leszívatjuk, 1 :1 arányú etanol-éter-eleggyel, majd éterrel mossuk, és levegőn, majd 80°-on szárítjuk. 13,5 g még nem teljesen tiszta I diaszteréömer-hidrokloridot és az 1 anyalúgot kapjuk. 350 ml etanolból átkristályosítva 8,1 g tiszta terméket kapunk 294° olvadásponttal, és a 2 anyalúgot. A 2 anyalúgot 100ml-re bepárolva 2,6 g további kristályos anyagot kapunk 287—288° olvadásponttal és a 3 anyalúgot. Ezt az 1 anyalúggal vákuumban bepároljuk, és a maradékot 50 ml metanolból kristályosítjuk, mire további anyagot kapunk 287—288 olvadásponttal, és a 4 anyalúgot. A 287—288° olvadáspontú kristályos anyagokat egyesítjük (4,1 g), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
