177408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-tetrahidrofurfuril-6,7-benzomorfánok előállítására
7 177408 8 A kapott reakcióterméket a reakciókeverékből ismert módszerekkel különíthetjük el. Adott esetben a kapott nyers terméket külön eljárásban, például oszlopkromatografálással tisztítjuk, mielőtt bázis vagy alkalmas savaddíciós só alakjában kristályosít- 5 juk. A reakciókörülményektől és a reakciópartnerektől függően a kapott reakciótennék sztérikusan egységes vegyület vagy racém, illetve optikailag aktív diasztereomerek keveréke. 10 A diasztereomereket eltérő kémiai és fizikai tulajdonságaik alapján ismert módon, például frakdonált kristályosítással választhatjuk szét. A racém vegyületeket a racémhasítás szokásos módszereivel a megfelelő optikai antipódokká választhatjuk szét. 15 A kiindulási vegyületek nagy része ismert. Például a II általános képletű norbenzomorfánokat az irodalomban már többször leírták [B. F. Tullar és munkatársai: J. Med. Chem. 10, 383 (1967)]. 20 A III általános képletű optikailag aktív tetrahidrofurfurilhalogenideket az ismert optikailag aktív alkoholokból [F. C. Hartmann és R. Barker, J. Org. Chem. 29, 873-877 (1964)] halogénezéssel, például foszforpentakloriddal vagy foszforpentabromiddal 25 (Org. Synth. 23, 88) állíthatjuk elő: L-(+)-tetrahidrofurfurilalkohol, [a]jp5 - 15,3° (c = 5, nitrometánban), fp.is 76 °C, 30 D-(—)-tetrahidrofurfurilalkohol, [ö]d5 = -15,7° (c = 5, nitrometánban), fp.16 16° C, 35 L-(+)-tetrahidrofurfurilbromid, [a]?,5 = +3,9° (c = 5, nitrometánban), fp.16 66-67 °C, D-(—)-tetrahidrofurfurilbromid, 40 [ö]d5 =-3,8° (c = 5, nitrometánban), fp.l6 67 °C. A tetrahidrofurfurilalkoholokat szulfonsavhalogenidekkel reagáltatva a megfelelő szulfonsavészte- 45 reket kapjuk. A IV általános képletű karbonsavamidokat a II általános képletű norvegyületek és tetrahidrofuroflkloridok reakciójával állíthatjuk elő. A megfelelő IV általános képletű karbonamidokból foszforpenta- 50 szulfidokkal reagáltatva a megfelelő tiokarbonamidok állíthatók elő. Az V általános képletű vegyületeket a IV általános képletű vegyületek és alkilezőszerek reakciójával kapjuk. 55 A VII általános képletű kiindulási vegyületek előállítására az irodalomból ismert XI, illetve XII általános képletű píperidineket III általános képletű alküezőszerekkel alkilezzük. A VIII általános képletű kiindulási vegyületek go előállítására a II általános képletű norvegyületeket XIII általános képletű -y-ketosavészterekkel reagáltatjuk — ebben a kéjétben Y a fenti jelentésű —, és a kapott XIV általános képletű közbülső vegyületeket komplex hidriddel redukáljuk. 05 A IX és X általános képletű kiindulási vegyületek előállítására megfelelő norbenzomorfánokat a III általános képletű alküezőszerekkel alkilezünk. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek bázisok, és szokásos módon átalakíthatok fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká. A sóképzéshez példáid ásványi savakat, amilyen a sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, hidrogénfluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, vagy szerves savakat, amilyen az ecetsav, propionsav, vaj sav, valeriánsav, pivahnsav, kapronsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, piroszőlősav, borkősav, dtromsav, almasav, benzoesav, p-hidroxibenzoesav, szalicilsav, p-aminobenzoesav, ftásav, fahéjsav, aszkorbinsav, 8-klórteofillin, metánszulfonsav, etánfoszforsav és hasonlók használhatunk. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületeknek és savaddíciós sóiknak a központi idegrendszerre gyógyászatilag hasznos hatásuk van. Különösen kifejezett fájdalomcsökkentő hatásuk, amelyet például egéren writhing-vizsgálattál, hot-plate-vizsgálattal és Haffner-féle vizsgálattal lehet kimutatni. A leghatásosabb képviselők szubkután injekcióban a vizsgálati módszertől függően a morfin erősségét 10-30-szorosan felülmúlják. A nagy hatékonyság ellenére a morfin tipikus mellékhatásai, például a Straub-féle farokjelenség és a manege-kényszer hiányzik. Ezeknek, különösen a Haffner-féle vizsgálatban hatásosnak bizonyult vegyületeknek a jellegzetes mellékhatások hiánya a morfin egyéb nemkívánatos mellékhatásainak, például a szenvedéllyé válásnak hiányára utalnak. A Straub-féle farokjelenség és a szenvedély közötti összefüggés az irodalomból ismert [I. Schemano és H. Wendel: A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Analgesic Agents, Toxicol. Appi. Pharmacol. 6, 334—339 (1964)]. Az új vegyületeknek a morfinhoz viszonyítva nagyobb terápiás szélességük van. A találmány szerint előállított vegyületeknek morfinista patkányokon nincs morfinhoz hasonló hatásuk. A találmány szerint előállított I általános képletű új vegyületeket és savaddíciós sóikat enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. Az enterális vagy parenterális adag körülbelül 0,5—100 mg, előnyösen 1—20 mg. Az I általános képletű vegyületeket, illetve savaddíciós sóikat egyéb fájdalomcsillapító szerekkel vagy más hatóanyagokká, például nyugtátokká, nappali nyugtátokká, átatókká kombinálhatjuk. Alkalmas gáenikus beadási formák például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók, porok vagy emulziók, és ezek előállításához a szokásos gáenikus segéd-, hordozó-, szétesést elősegítővagy csúsztató szereket vagy depóhatást kivátó anyagokat hasznáhatjuk. A gáenikus gyógyszerkészítmények előállítása ismert módon történhet. A tabletták több rétegből is állhatnak. Drazsék előállítására a tablettákká anáóg módon előállított magokat a szokásos drazsébevonatokkal, például p0- livinilpirrolidonná vagy sellakká, arabmézgával, tákummá, titándioxiddá vagy cukorrá láthatjuk el. Depóhatás elérésére vagy összeférhetetlenség elkerülésére a mag több rétegből is állhat. A drazsébevonatot depóhatás kivátására szintén több réteg-4
