177408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-tetrahidrofurfuril-6,7-benzomorfánok előállítására
23 177408 24 datot még 50 nű éterrel extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton alaposan szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A cím szerinti vegyületet sárgás szirup alakjában kapjuk. A termék vékonyrétegkromatográfiásan egységes, Rf-értéke: 0,5, a kiindulási vegyület Rf-értéke: 0,25 (DC kovasavgél, kloroform-metanol-tömény ammónia 90 :10 :0,5 arányú elegyével). 26. példa i) eljárásváltozat (±)-2-Tetrahidrofurfuril-2 ’-metoxi-5,9a-dimetü-6,7 -benzomorfán (a 7. példa I diasztereomerjének O-metil-származéka) tejcukor 120,0 mg kukoricakeményítő 50,0 mg kolloid kovasavgél 2,0 mg oldható keményítő 5,0 mg 5 magnéziumsztearát 3,0 mg 200,0 mg 10 Előállítás: A hatóanyagot a segédanyagok egy részével összekeverjük, és az oldható keményítő vizes oldatával granuláljuk. A granulátumok szárítása után a marais dék segédanyagot hozzákeverjük, és a keveréket tablettákká préseljük. 3,37 g (0,01 mól) (±)-2-tetrahidrofurfuril-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán-hidrokloridot 20 (7. példa I diasztereomerje) és 1,9 g (0,011 mól) fenil-trimetil-amrnóniumkloridot feloldunk 100 ná metanolban, és az oldathoz keverés közben 1,08 g (0,02 mól) nátriummetilátot adunk. Nátriumklorid válik ki, amelyet 2 órás keverés után leszívatunk. A 25 szüredéket bepároljuk, a maradékot dimetilformamidban feloldjuk, és az oldatot ismét bepároljuk. Ezután 30 nű friss dimetilformamidot adunk hozzá, és a reakciókeveréket 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után ismét bepároljuk, és 30 a maradékot választótölcsérben 50 nil 2 n nátriumhidroxid-oldattal, és 50 ml kloroformmal kirázzuk. A fázisok elválasztása után a vizes oldatot még 2 ízben 50-50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszul- 35 fáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 g kovasavgélen ldoroform-metanol-tömény ammónia 90 :10 :0,5 arányú elegyével kromatografálva tisztítjuk. Ehhez a bepárlási maradékot 20 nil eluálószerben feloldjuk, és az oldatot. az 40 eluálószerrel készített kovasavgéloszlopra felvisszük. Az eluátumot 25 ml-es frakciókban fogjuk fel. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok után a tiszta anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés etanolban 45 feloldjuk, az oldatot etanolos sósavval megsavanyítjuk, és megzavarosodásig étert adunk hozzá. A hidroklorid kikristályosodik, amelyet 2°-on éjszakán át állni hagyunk, majd leszívatunk, 1 :1 arányú etanol-éter-eleggyel, majd éterrel mossuk, és 80°-on 50 szárítjuk. 1,5 g, cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 207—208°, etanol és éter elegyéből átkristályosítva nem változik. Gyógyszerkészítmények 55 A) példa Tabletták 60 Egy tabletta tartalma: (-)-2-(D-tetrahidrofurfuril)-[( 1R ,5 R,9R)-2’-hidroxi-5,9- -dimetil-6,7-benzomorfán]-metánszulfonát 20,0 mg 65 B) példa Drazsék Egy drazsémag tartalma: (-)-2-(D-tetrahidrofurfuril)-[(1 R,5R,9R)-2 ’-hidroxi-5,9- -dimetil-6,7-benzomorfán]-metánszulfonát 15,0 mg tejcukor 100,0 mg kukoricakeményítő 95,0 mg kolloid kovasav 2,0 mg oldható keményítő 5,0 mg magnéziumsztearát 3,0 mg 220,0 mg Előállítás: A hatóanyagot és a segédanyagokat az A) példában leírt módon tablettamagokká préseljük, majd cukorral, talkummal és arabmézgával ismert módon drazsírozzuk. C) példa Kúpok Egy kúp tartalma: (—)-2-(L-tetrahidrofuríuril)•1(1 R,5R,9R)-2 ’-hidroxi-5,9- -dimetü-6,7-benzomorfán] tejcukor kúpalapanyaggal kiegészítve 10,0 mg 150,0 mg 1,7 g-ra Előállítás: A hatóanyagot és a tejcukrot összekeverjük, és a keveréket a megolvasztott kúpalapanyagba szuszpendáljuk. A kúpokat 1,7 g-os hűtött kúpformákba kiöntjük. 12
