177406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxa-1-azobiciklo [3.2.0]heptán-7-on származékok előállítására
41 177406 42 (E)-(2RS^RS)-2-(metoxi-karbonil)-3-karboxi-metilén-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-nátriumsó (A reakciókat a (30) reakcióvázlat szemlélteti) 0,13 g (E)-(2RS,5RS)-3-benziloxi-karboniI-metilén-7-oxo-4-oxa-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-2- karbonsav-benzilésztert 2—3 órán át hidrogénezünk 30 ml száraz tetrahidrofurán és 0,26 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében. Szűrés után a tetrahidrofurános oldatot feleslegben vett diazometánnal kezeljük. Szilikagélen végzett kromatografálással 0,013 g (E)-(2RS,5RS)-2-(metQxi-karbonil)-3- -benziloxi-karbonil-metilén- 7-oxo-4-oxa-l -azabiciklo[3.2.Ó]heptánt kapunk, színtelen olaj alakjában. MMR spektrum: (deutero-kloroform) ő-értékek: ■ 3,08 (1H, dublett, J = 17 Hz) és 3,50 (1H, k'ettős dublett, J = 17 Hz, J’ = 2,4Hz) [C(6)H], 3,68 (3H, szingulett, -OCH3), 5,09 (2H, szingulett, -CH2C6Hs), 5,60 (1H, dublett, J = l,4Hz) és 5,7 (H, multiple«) [C(2)H, C(5)H és =CH-]. A kapott vegyes észtert száraz tetrahidrofuránban oldjuk, és 0,02 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 3 óra alatt alakítjuk hidrogenolízissel a cím szerinti vegyületté. A reakcióelegyet a 39. példa szerint dolgozzuk fel. 0,005 g terméket kapunk. Rf = 0,65, kloroform, aceton és ecetsav 50 :50 :7 arányú elegyének alkalmazásával. 41. példa 42. példa 42.1 (E)-(2RS,5RS)-3-Metoxi-karbonil-metilén-7 - -oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-metilészter (A reakciókat a (31) reakció vázlat szemlélteti) (a) 0,94 g 4-metiltio-azetidin-3-ont (el vegyület) 10 ml száraz dimetilformamidban oldunk, az oldatot —20 °C-ra hűljük, és lg nátriumhidridet (50%-os olajos diszperzió) adunk hozzá. 5 perc elteltével a szuszpenzióhoz 2 g bróm-aceton-dikarbonsav-dimetilésztert csepegtetünk, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük 20 °C-on. Ezután az elegyet etilacetáttal hígítjuk, 3 x 10 ml 10%-os dtromsav-oldattal és 2 x 10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó barna olajat 20 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát és petroléter 1 :1 arányú elegyének alkalmazásával. 0,49 g e2 vegyületet kapunk, sárga olaj alakjában. Infravörös spektrum: (kloroform) pmax-értékek, cm-1: 3500—3000 (enolos hidroxil-csoport), 1760 (0-laktám-karbonil-csoport), 1750 (észter karbonil-csoport), 1660, 1620 (enol). (b) 0,132 g e2 vegyületet 5 ml száraz széntetrakloridban oldunk, és az oldathoz 0 °C-on keverés közben hozzáadunk 2 ml széntetrakloridban oldott 0,032 g klórt. A reakcióelegyet 3 percig keverjük 20°C-on, az oldószert lepároljuk, a maradékot 5 ml széntetrakloridban oldjuk, és újra bepároljuk. 0,145 g nyers e3 vegyületet kapunk sárga olaj alakjában. Infravörös spektrum: (kloroform) i>max-értékek, cm-1: 3500—3000 (enolos hidroxil-csoport), 1790 (|3-laktám karbonil-csoport), 1750 (észter karbonil-csoport), 1670, 1620 (enol). (c) A kapott 0,145 g e3 vegyületet 5 ml száraz dimetilformamidban oldjuk, és az oldatot 2 órán át keverjük 20 °C-on 0,2 g jól elporított káliumkarbonát jelenlétében. Az elegyet ezután 200 ml etilacetáttal hígítjuk, és 3 x 10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó barna olajat dietiléterben oldjuk, és rövid, alumíniumoxiddal töltött oszlopon keresztül szűrjük. 0,037 g cím szerinti vegyületet (e4) kapunk-, sárga olaj alakjában. Ultraibolya spektrum: (etanol) Xmax = 234 nm (e 8440). Infravörös spektrum: (kloroform) ymax-értékek, cm-1: 1800 (/3-laktám karbonil-csoport), 1745 (észter karbonil-csoport), 1710 (konjugált karbonil-csoport), 1660 (C=C). MMR spektrum: (deutero-kloroform) ő-értékek: 3,09 (1H, dublett, J=17Hz, /3-laktám =CHH), 3,53 (1H, kettős dublett, J = 17 Hz, J’ = 3 Hz, /3-laktám =CHH), 3,65 (3H, szingulett, -OCH3), 3,76 (3H, szingulett, -OCH3), 5,57 (1H, dublett, J = 1 Hz, vinil proton), 5,68 (1H, dublett, J = 1 Hz, =CH-, deutériumoxiddal kicsfaélhető), 5,72 (1H, dublett, J = 3 Hz, (3-laktám =CH-). 43—45. példa A 42. példa gyűrűzárási lépését megismételjük, az alábbi reakcióidők és bázisok alkalmazásával: Bázis Reakcióidő Termelés káliumkarbonát 2 óra 34% káliumkarbonát 6 óra 21% trietüamin 20 perc 34% A reakciók során kapott termékek spektroszkópiás jellemzői megegyeztek a 42. példában leírtakkal. 46. példa (E)-(2RS,5RS)-3-benzUoxi-karbonil-metilén-7 -oxo-4-oxa-1 -azabicikloj 3.2.0 Jheptán-2-karbonsav-benzilészter (A reakciókat a (32) reakcióvázlat szemlélteti) (a) 1,88 g (0,016 mól) 2-metiltio-azetidin-2-ont (el vegyület) 20 ml száraz dimetilformamidban oldunk, és az oldatház keverés közben szobahőmérsékleten 1,6 g (0,0333 mól) nátriumhidridet (50%-os olajos szuszpenzió) adunk kis részletekben. A kapott szuszpenzióhoz 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 6,5 g (0,016 mól) bróm-aceton-dikarbonsav-dibenzilészter (e9 vegyület) 20 ml száraz dimetoxi-21 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
