177406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxa-1-azobiciklo [3.2.0]heptán-7-on származékok előállítására
5 177406 6 R,, R3 és R4 jelentése a fenti, valamely (XI) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése a fenti, R2 jelentése karbonsavészter-csoport, acilezésével is előállíthatjuk. Az acilezéshez valamely (XII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, 5 ahol R3 és R4 jelentése a fenti. A reakciót általában két ekvivalens mennyiségű bázis jelenlétében hajtjuk végre. Bázisként például lítium-dialküamidot vagy lítium-di(trimetfl-szilil)-amidot alkalmazhatunk, úgy, hogy a (XI) általános 10 képletű vegyület a lítiumsója formájában van jelen. A reakciót alacsony hőmérsékleten, például —70 és —40 °C között végezzük, közömbös reakdóközegben, így tetrahidrofuránban. A (XI) általános képletű vegyületet 4-metil-tio- 15 azetidin-2-on alkilezésével állíthatjuk elő. Az R2 helyében karboxil-, karbonsavsó- vagy karbonsavészter-csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületet, ahol Rt, R3 és R4 jelentése a fenti, úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (XIII) 20 általános képletű vegyületet, ahol Rt és R2 jelentése a fenti, X1 jelentése klóratom vagy -OPO(C6H5)2 képletű csoport, egy (XIV) általános képletű vegyülettel, ahol R3 és R4 jelentése a fenti, reagáltatunk bázis jelenlétében. A fenti reakciónál alkalmazott reakciókörülmények megfelelnek a (XI) és (XII) általános képletű vegyület reakciójánál leírtaknak. Az esetleg jelenlevő reakcióképes csoportokat, például a hidroxil-csoportokat általában védőcső- 30 porttal látjuk el az előző reakciólépések folyamán, így például benzil-észtert állítunk elő, amelyből a karboxil-csoporto’t hidrogénezéssel regenerálhatjuk, vagy pedig metil-észtert készítünk, amelyből enyhén bázikus hidrolízissel a karbonsav sóját alakít- 35 hatjuk ki.. A 4-metiltio-azetidin-2-on metilmerkaptán és 4-acetoxi-azetidinon reakciójával állítható elő. A (VII) általános képletű vegyület gyűrűzárásával nyert (I) általános képletű vegyület 40 Rí, R2, RS és R4 csoportját kívánt esetben átalakíthatjuk. Kívánt esetben a kapott (I) általános képletű termék karbonsavészter-csoportját bázissal hidrolizáljuk, vagy benziloxi-karbonil-csoportját katalizátor jelenlétében hidrogenolízisnek vetjük alá, 45 vagy a szabad karbonsavat vagy sóját észterezzük, vagy a karbonsavat egy aminnal adott esetben a nitrogénatomon helyettesített savamiddá alakítjuk, vagy a kapott termék karbonil-csoportját redukálószerrel =CH0H csoporttá redukáljuk, vagy karb- 50 oxil-csoportját redukáló szerrel -CH2OH csoporttá redukáljuk, vagy a 3—E vagy 3—Z izomert ultraibolya sugárzással a megfelelő 3-Z vagy 3—E izomerré alakítjuk, vagy az R3 helyén metil-csoportot tartalmazó terméket brómozzuk és a képződő 55 bróm-metil-csoportot tiofenollal tioéterré vagy alkálifém-formiáttal formiloxi-metil-csoporttá alakítjuk, vagy az R3 helyén formiloxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidroxi-metil-vegyületté hidrolizáljuk, vagy a kapott (1) általá- 60 nos képletű vegyület feniltio-csoportját perkarbonsavval szulfonná oxidáljuk, vagy az R4 helyében b e n z ilidéndioxi-propoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrogenolízissel a megfelelő dihidroxi-vegyületté alakítjuk. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagokkal, önmagában ismert módon, gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. Orálisan, helyileg vagy parenterálisan beadható gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő, és ezeket emberek vagy emlősállatok fertőzéseinek kezelésére alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületekből például tablettát, kapszulát, kenőcsöt, szirupot, szuszpenziót, oldatot, továbbá befecskendezésre vagy infúzióra alkalmas steril gyógyszerformákat készíthetünk. A gyógyszerkészítmények a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagokat, így hígítószereket, kötőanyagokat, színező anyagokat, ízesítő anyagokat, tartósítószereket, szétesést elősegítő adalékokat, stb. tartalmazhatnak, az antibiotikumoknál szokásos módon. Az (I) általános képletű vegyületek sóit tartalmazó, befecskendezésre vagy infúzióra alkalmas, találmány szerinti gyógyszerkészítmények különösen előnyösek, mivel a beadás után a hatóanyag kedvező vérszintje jön létre. Ezért a találmány szerinti előnyös gyógyszerkészítmény az (I) általános képletű vegyület sóját tartalmazza steril alak- 25 ban. Az orálisan beadható, találmány szerinti gyógyszerkészítmény célszerűen egységnyi dózisú. Bizonyos esetekben az orálisan beadható gyógyszerkészítmény hatékonyságát pufícranyagok vagy intesztinális be vonó anyagok hozzáadásával növelhetjük. A találmány szerinti gyógyszerkészítményben az (I) általános képletű vegyület egyedüli hatóanyagként lehet jelen, vagy pedig a gyógyszerkészítmény más terápiás szert, így valamely penicillint vagy cefalosporint is tartalmazhat. Előnyös penicillin- vagy cefalosporin-származékok erre a célra a következők: benzil-penicillin, fenoxi-metil-penicillin, karbenicillin, meticillin, propicillin, ampicillin, amoxicillin, epidllin, tikarcillin, cefaloridin, cefalotin, cefazoün, cefalexin, cefacetril, cefamandol, cefarpirin, cefradin, cefaloglicin és más ismert penicillin- vagy cefalosporin-származékok, vagy elővegyületeik, így a hetacillin, metampícillin, a benzil-penicillin acetoxi-metil-, pivaloiloxi-metil- vagy ftalidÜ-észtere, ampicillin, amoxicillin, cefaloglicin, vagy a karbenicillin vagy tikarcillin fenil-, tolil- vagy indanil-a-észtere, stb. Ha a találmány szerinti gyógyszerkészítmény az (I) általános képletű vegyületen kívül valamely penicillin- vagy cefalosporin-származékot is tartalmaz, az (I) ' általános képletű vegyület és a penicillin vagy cefalosporin aránya például 10:1-1:10 között lehet,'előnyösen 3 :1-1 :5, így 1 :1-1 : 3 közötti. Az egységnyi dózisú gyógyszerkészítmény általában összesen 50—1 500 mg, többnyire 100—1000 mg mennyiségű antibakteriális hatóanyagot tartalmaz. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmazhatók többek között a légutak, a vizeletkiválasztó rendszer és a lágy szövetek fertőzéseinek kezelésére emberen, továbbá masztitisz leküzdésére 65 szarvasmarhán. 3
