177404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív azatetraciklusos vegyületek előállítására
5 177404 6-butil-, terc-butü-csoportot értünk. Az alkoxi- és ákil-tio-csoportokban szereplő alkilcsoportok ezzel megegyező jelentésüek. A táámány szerinti eljárássá kapcsolatban háogénatom áatt klór-, fluor-, bróm- vagy jódatomot 5 értünk. A háogénatom előnyösen klór- vagy brómatom. Y jelentésében az észterezett hidroxilcsoport áltáában 1—10 szénatomos aciloxicsoportot jelent. A szóban forgó aciloxicsoport acil-része előnyösen10 váamely áifás, 1—6 szénatomos karbonsavból vagy fenil-áifás, 7-10 szénatomos savból származtatható, í gy például ecetsavból, propionsavból, vaj savból, pentánsavból, fenilecetsavból, fahéjsavból vagy fenilpropionsavból, vagy váamely szulfonsavból, így 15 p-toluol-szulfonsavból vagy metán-szulfonsavból. Az Y jelentésében szereplő éterezett hidroxilcsoport elvileg bármely lehetséges éter-molekularész lehet. Az előnyös éter-csoportok az —OR formulává írhatók le, ahol R jelentése lehet váamely20 adott esetben például háogénatommá, hidroxilcsoporttá, alkoxi- vagy nitrocsoporttá helyettesített szénhidrogén csop őrt : heterociklusos csoport vagy szililcsoport. Ebben az összefüggésben a szokásos szénhidrogéncsoportok például az 1—6 szénatomos 25 alkil-, 7—10 szénatomos fenilalkil-, 5—10 szénatomos cikloákil- vagy cikloákil-alkil- vagy 2—6 szénatomos alkenilcsoportok, úgy mint metil-, etÜ-, izopropil-, terc-butil-, izobutil-, benzil-, fenü-etil-, p-klór-fenÜ-etil, o-nitrofenil-etü-, ciklohexil-, ciklo- 3° hexil-metil- vagy álilcsoport. Jól ismert heterociklusos éter a 2-tetrahidropiranil-éter és jól ismert szilil-éter a trimetil-szÜil-éter. Az I átáános képletű vegyületek sói áatt a nem toxikus savaddíciós sókat és a kvaterner 35 ammóniumsókat értjük. A táálmány szerinti nem toxikus sav-addíciós sókat alkalmas módon úgy állítjuk elő, hogy az I átáános képletű szabad bázisokat váamely gyógyászatiig elfogadháó savvá reagátatjuk. Eb- 40 bői a szempontból szokásos savak a sósav, hidrogénbromid vagy -jodid, foszforsav, ecetsav, propionsav, borkősav, borostyánkősav, citromsav, aszkorbinsav, fumársav, száicilsav és benzoésav. A kvaterner ammóniumsókat és különösen az 45 1—4 szénatomos kvaterner ammóniumsókat úgy állítjuk elő, hogy az I áltáános képletű vegyületeket váamely ákil-háogeniddel, előnyösen metil■jodiddá, metil-bromiddá vagy metil-kloriddá reagátatjuk. 50 Természetesen lehetőség van arra is, hogy a fent leírt redukciós/kondenzációs reakciók után az egyik vagy mindkét fenil-gyűrfire szubsztituenseket vigyünk vagy változtassunk azokon. így például egy jelen levő hidroxilcsoport átáakítható alkoxicso-55 porttá vagy egy metoxicsoport átáakítható hidroxilcsóporttá. Az I átáános képletű nem helyettesített amin, ahol Rs tehát hidrogénatomot jelent, szokásos módon ákilezhető, például úgy, hogy váamely 60 alkil-háogeniddel reagátaljuk. Énre a célra azonban szokásosabb a kérdéses nitrogénatom adlezése például váamely savkloriddá vagy savanhidriddel és ezt követően a kapott N-acil-származék keto-csoportjának redukálása. Arra a célra, hogy a nííro- 65 génatomra egy metilcsoportot vigyünk fel, az Eschweiler-Clarke eljárást (formádehid és hangyasav elegyével történő melegítés) vagy formádehiddel és a nátrium-ciano-borohidriddel végzett reagátatást, vagy metilformiáttá váó reakciót és ezt követő redukciót lítium-áumínium-hidriddel használhatunk a legelőnyösebben. Az I áltáános képletű helyettesített aminok, ahol tehát Rs jelentése hidrogénatomtól eltérő, átáakíthatók a megfelelő nem helyettesített aminná (R5 = hidrogén). Egy erre a célra gyakran hasznát reakció szerint váamely alkil-helyettesített amint (olyan I átáános képletű vegyület, ahol Rs ákiicsoportot jelent) a klórhangyasav egy észterével reagátatunk és a kapott vegyületet hidrolizájuk. A táálmány szerinti eljárássá előállított vegyületek oráisan, rektáisan és parenteráisan, előnyösen 0. 01—10 mg/testsúly kg napi dózisban adagolhatok. Alkámas vivőanyagokká, így laktózzá, keményítővel, magnézium-sztearáttá, kúp-masszává (zsírsav-észterek) összekeverve a vegyületek szilárd dózisformákká, így pirulákká, tablettákká, kúpokká vagy drazsékká komprimáhatók. Adott esetben vivőanyagokká összekeverve kapszulák formájában is kiszerelhetők. Alkámas folyadékok, így példád víz, természetes olajok, így szójabab-olaj, arachis-olaj, napraforgóolaj, olívaolaj segítségével a vegyületek injekciós készítmények, így oldatok, emulziók vagy szuszpenziók formájában is kiszerelhetők. A következő példákban az I/A és I/B képletekben megadott nomenklatúrát használjuk, ahol az I/A képletű vegyület elnevezése 2,3,4,5,ll,15b-hexahidro-lH-dibenz[3,4 :6,7]azepino[l,2-a](l,4)-diazepin, az I/B átáános képletű vegyületnek az l,2,3,4,5,15b-hex ahi dro-( 1,4)-diazepino[ 1,2-dJdibenz[b,f](l,4)-oxazepin elnevezés felel meg. A következő példák a táálmány különböző oldáait szemléltetik anélkül, hogy magát a táálmányt korlátoznák. A táámány megváósítására a legváltozatosabb módszerek hasznáhatók, és az oltámi kört az igénypontok határozzák meg. 1. példa 1,2,3,4,5,15b-Hexahidro-2-metil-( 1,4)-diazepino[ 1,2-d]dibenz[b,f]( 1,4)oxazepin 3,8 g 99-104 °C-on olvadó l,2,3,4,5,15b-hexahidro-2-metil-5-oxo< 1,4)-diazepino [ 1,2-d]dibenz-[bd](l ,4)oxazepin-t feloldunk 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban (THF), majd ezt követően másfél órán át diborángázt áramoltatunk át az oldaton. Az elegyet ezután visszafolyatás mellett 30 percig forrájuk, majd lehűtjük és a diborán feleslegét kis mennyiségű 96%-os etanol-oldat hozzáadásává elbontjuk. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, majd 45 ml tömény vizes sósav-oldatot és 45 ná vizet adunk a maradékhoz és az elegyet gőzfürdőn 30 percen át melegítjük. Lehűtés után az elegyet tömény vizes ammóniumhidroxiddá megjúgosítjuk és éterrel extráiájuk. Az éteres réteget vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Kitermelés: 1,6 g olajos termék: Rf (9:1 arányú metanol-aceton-elegyben) = 0,45 (SiOa-on). 3
