177400. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-os helyzetben azido csoporttal htt barbitursav származékok előállítására
177400 4 J járunk el, hogy az 5-helyzetben szubsztituált barbitúrsavakat vizes közegben halogénezik [31 756 lajsiromszámú Német Demokratikus Köztársaság-beli szabadalmi leírás és Ann., 335, 334. (1904)]. 5 A találmány szerinti eljárásban kiindulhatunk a tiszta II általános képletű barbitursav-származékokból, de felhasználhatjuk a fenti halogénezési reakció során nyert nyers terméket is. Ennek a lehetőségnek különösen akkor van nagy jelentősége. io amikor a II általános képletű vegyületek nem kellően stabilak, mint például az 5-fenil-5-halogén-barbitursav-származékok [Acta Acad. Abo. ser. B. Math. Phys., 26, 9. (1967)]. 15 Az a) eljárásváltozat szerinti reakciót az 1. reakcióvázlat szemlélteti. A b) eljárásváltozat szerint III általános képletű malonsav-észter-származékokat és karbamidot reagáltatunk alkálifém-alkoholátok jelenlétében iners. 20 szerves oldószeres közegben. A reakciót vízmentes közegben hajtjuk végre, alkáliféin-alkoholátokként előnyösen alkálifém-efilátokat használva. A kiindulási anyagokként alkalmazott III általános képletű malonsav-észter-származékok az irodalomból ismert 25 módon állíthatók elő [Soc., 97, 126. (1910)]. Iners szerves oldószerként előnyösen az alkálifém-alkoholát előállítására felhasznált alkanolt alkalmazzuk, így például nátrium-etilát alkalmazása esetében etanolos közegben végezzük a reakciót. Használhatunk 30 azonban hasonlóan jó eredménnyel egyéb oldószereket is. így dolgozhatunk például dimetilformamidban is. Az eljárás során itt is lehetőség van arra, hogy tisztítás nélkül használjuk fel kiindulási anyagként a III általános képletű malonsav-észtcr- 35 -származékokat. A reakció lefutását a 2. reakcióvázlat szemlélteti. Az I általános képletű barbitursav-származékok gyógyászati hatását a következő adatokkal szemlél- 40 tétjük: az 5-szek-butil-5-azido-barbitursavnál: LDS0 (intravénás): 1300 mg/kg-nál nagyobb. 65 mg/kg dózisban 100%-ban kivédi a 30 perccel később a nyak bőre alá adott 110 mg/kg dózisú tetracor görcskeltő szer hatását. 45 A találmány további részleteit a kiviteli példákkal mutatjuk be anélkül azonban, hogy azok a találmányt bármilyen szempontból is korlátoznák. 1 1. példa 13,2 g (0,05 mól) 5-szek-butil-5-bróm-barbitursav 50 ml 50 térfogat%-os acetonnal melegen készített 55 oldatához hozzáadjuk 3,6 g (0,055 mól) nátrium-azid 25 ml 50 térfogat%-os acetonnal melegen készített oldatát. 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az acetont desztillációval eltávolítjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 50 pH = 2-re savanyítjuk sósavval, a kivált terméket szűrjük, vízzel mossuk. Kapunk 8,4 g (74,6%) 122-126 °C-on olvadó terméket, melyet etanolból, majd acetonból kristályosítva 131-132 °C-on olvadó 5-szek-butil-5-azidobarbitursavat nyerünk. 65 2. példa 23,5 g (0,1 mól) 5-etil-5-bróm-barbitursavat feloldunk 70 ml 50%-os acetonban forrás közben és ehhez hozzáadjuk 7,2 g (0,11 mól) nátrium-azid 50%-os acetonnal melegen készült oldatát. A 4 órás visszafolyatás közbeni forralás után az 1. példában leírt módon járunk el. Kapunk 19 g (96,4%) 150—160°C-on olvadó nyersterméket, melyet etanolból, majd acetonból, ezután pedig diklóretánból kristályosítunk. A kristályos 5-etil-5-azido-barbitursav olvadáspontja 167-169 °C. 3. példa 11,3 g (0,04 mól) szárazanyag-tartalmú, nuccsnedves, frissen készített 5-fenil-5-bróm-barbitursavat részletekben beadagolunk keverés közben 13 g (0,2 mól) NaN3 37 ml vízzel készített oldatába szobahőmérsékleten. Ezután 72 ml metanolt adunk be és 4,5 órán át forralunk visszafolyatás közben. Szobahőmérsékletre lehűtjük, a pH-t 3-ra állítjuk be sósavval és egy éjszakán át nyitott edényben állni hagyjuk. Ezután lehűtjük 5 —10°C-ra, a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. Kapunk'8,8g (89,7%) 207-210 °C-on olvadó nyersterméket, melyet 200 ml éterrel forralunk, melegen szűrünk. A kiszűrt anyagot acetonból vagy butanolból kristályosítjuk. A kristályos 5-fenil-5-azido-barbitursav 210—211 °C-on olvad bomlás közben. 4. példa 110 ml vízmentes etanol és 4,6 g (0,3 gatom) nátrium felhasználásával nátrium-etilát-oldatot készítünk. Ehhez 9 g (0,15 mól) száraz karbamidot és 25,7 g (0,1 mól) ún. nyers n-butil-azido-malonsav-dietilésztert adunk. 5 órán át forraljuk visszafolyatás közben a reakcióelegyet. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, jégre öntjük és sósavval a pH-t 3-ra állítjuk be. A kivált csapadékot szűrjük, szárítjuk. Kapunk 8,1 g (36%) 140-144 °C-on olvadó nyersterméket, melyet etanolból, acetonból kristályosítva 150-151 °C-on olvadó n-butil-5-azido-barbitursavat nyerünk. Ugyanezt a vegvületet kapjuk akkor is, ha az 1. péida szerinti eljárással 5-n-butil-5-bróm-barbitursavat és nátrium-azidot reagáltatunk. Op.: 151 °C. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű új barbitursav-származékok - ahol R fenilcsoportot vagy egy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent - előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű 5-helyzetben halogénatommal szubsztituált barbitursav-származékot - ahol
