177382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített-amino-acetamido-oxadetia-cefém-karbonsav-származékok előállítására
7 177382 8 4,52 s 2H, 5,07 s 1H, 5,64 d (7 Hz) 1H, 9,88 d (7 Hz) 1H. 2. 25,1 mg, az előző bekezdés szerint előállított vegyület diklórmetános oldatát 0 °C-ra hű tjük. Az oldathoz 0,05 ml anizolt és 0,1 ml trifluorecetsavat adunk, majd 30 percen át 0°C-on keverjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterrel kezeljük. Színtelen por alakjában 13,8 mg 7a-metoxi-7/3-[ D-a-fenil-N- (4-etil-2,3-dioxo-piperazinilkarbonil)-glicilamino]-3- (1-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil(-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 69,2%. Op.: 152-156 °C. IR r,KBr: 1785, 1713, 1680 cm'1. max ’ ’ 2. példa 1. 59 mg D-a-(p-hidroxi-fenil)-N-(l ,3-dimetilkarbamidokarbonil)-glicint 0,5 ml dimetilformamid és 0,5 ml diklórmetán elegyében oldunk nitrogén-atmoszférában. Ezután —5 °C-on 26 ul N-metil-morfolint és 20 ül klórszénsavetilésztert adunk hozzá és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az elegyhez 100 mg 7-amino-3-(l-met i 1 -1 H-tet razol-5 -il-tiome til)- 1 -oxadetia-3 -cefém-4--karbonsav-difenilmetilészter és 2 ml diklórmetán oldatát adjuk -30°C-on. A reakcióelegyet 1,5 órán át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd diklórmetánnal hígítjuk, jéggel hűtött nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer, 1 n sósavval kétszer, majd vízzel háromszor mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó színtelen olajat kevés 9 : 1 arányú benzol-etilacetát eleggyel kezeljük. Színtelen kristályok alakjában 75 mg (48,4%) 7-[D-a-(p-hidroxi-feníl)-N-(l ,3-dimetilkarbamidokarbonil)- glicilamino]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-l-oxadetia- 3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. Kitermelés: 48,4%. Op.: 218—220 °C (bomlás). IR:„lCaÍxl: 3340’ 3230’ 1801’ 1732> 1685’ 1660> 1640 cm '1. NMR 5 d6-DMSO: 2,70d (4Hz) 3H, 3,13 s 3H, 3,95 s 3H, 4,32 széles s 2H, 4,68 széles s 2H, 5,23 d (4 Hz) 1H, 5,33 d (7 Hz) 1H, 5,73 dd (4, 10 Hz) 1H, 6,7-7,8 m 16H, 9,02 d (10 Hz) 1H, 9,37 s 1H, 9,82 d (7 Hz) 1H. A D-a-(p-hidroxi-fenil)-N-(dimetilkarbamidokarbonil)-glicint oly módon állíthatjuk elő, hogy D-[ —]-a-(p-hidroxi-fenil)-glicint trimetilszilildietilaminnal reagáltatunk, majd a kapott D-a-{p-trimetilszililoxife nil-N-trimetilszilil)-glicin-trimetilésztert dimetilkarbamidokarbonilkloriddal hozzuk reakcióba. Op.: 218-220°C (bomlás). (1’). 800 mg 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- 1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilészter és 10 ml acetonitril szuszpenziójához 1,7 ml 0,N-bisz-{triTnetilszilil)-acetamidot adunk és teljesen feloldjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a fölös mennyiségű acetonitrilt eltávolítjuk. A kapott termék a 7-(N,N-bisz-trimetilszililamino)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilészter. Másik lombikban 470 mg D-a-(p-hidroxi-fenil)-N-(l ,3-dimetilkarbamidokarbonil)-glicint 5 ml tetrahidrofuránban argon-atmoszférában oldunk, majd jéghűtés közben 412 mg diciklohexilkarbodiimid és 2 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 1 óra 45 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kiváló csapadékot leszűrjük. A fentiek szerint előállított 7-(N,N-bisz-trimetilszililamino)-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)- l-oxadetia-3- -cefém-4-karbonsav-difenilmetilészter 25 ml diklórmetánnal képezett oldatát jéghűtés közben a szűrlethez adjuk és szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízzel háromszor mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 10% vizet tartalmazó szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Az etilacetátos eluátumokat összegyűjtjük és szárazra pároljuk. Színtelen kristályok alakjában 850 mg 7-[D-a-(p-hidroxi-fenil)-N-(l,3-dimetilkarbamidokarbonil)-glicilamino ]- 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5 - - i 1 -1 i o m e t i 1 )-1 -oxadetia-3-ceférn-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. Kitermelés: 68,5%. 2. A jelen példa (1) vagy (T) bekezdése szerint előállított terméket az 1(2) példában ismertetett módon kezeljük. A kapott 7-[D-a-(p-hidroxi-fenil)-N-( 1,3-dimetilkarbamidokarbonil)-glicilamino]- 3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiome til)-3-cefém-4-karbonsav 160—180 °C-on olvad. IR^max:3400, 2940,1784, 1682, 1632 cm'1. [aß3: -71,8 ± 2,1 (c = 0,522 1 %-os NaHC03-ban. 3. példa 116 mg D-N-(3,4-diacetoxi-benzoil)-fenilglicin és 100 mg 7-amino-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-1 -oxadetia- 3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilészter 4 ml diklórmetánnal képezett oldatához 77 mg l-etoxikarbonil-2-etoxi-3,4-dihidro-kinolint adunk és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd etilacetáttal és vízzel extraháljuk, az etilacetátos réteget egymás után híg sósavval, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és nátriumklorid-oldattal mossuk. Az elegyet szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 10% vizet tartalmazó szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, a 9 : 1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluált frakciókat összegyűjtjük és szárazra pároljuk. 107 mg 7-[D-Na-(3,4-diacetoxi -benzoil)-fenilglicilamino]-3-( 1 -metil-lH-tetrazol- 5-il-tiometil)-l-oxadetia-3- -cefém-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. Kitermelés: 61,8%. NMR 6 cdc>3: 2,23 s 6H, 3,73 s 3H, 4,23 széles s 2H, 4,38 széles s 2H, 4,90 d (4 Hz) 1H, 5,65 dd (4, 9 Hz) 1H, 5>7d (7 Hz) 1H, 6,97 s 1H, 7,0-7,9 m. 2. Az 1. bekezdés szerint előállított terméket az 1(2) példában ismertetett módon kezeljük. A kapott termék a 7-[D-Na-(3,4-diacetoxi-benzoil)-fenil-glicilamino ]-3< 1 -me til- 1 H-tetrazol-5 -il-tiometil)-1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav. IR,;maxl3: 1780< 1700> 1660 cm'1 Rf = 0,78 (etilacetát : ecetsav : víz = = 3:1:1), 0,58 (kloroform : metanol =1:1), 0,24 (kloroform . metanol = 3:1). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
