177382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített-amino-acetamido-oxadetia-cefém-karbonsav-származékok előállítására
21 177382 22 1,2 ml propilénoxidot és 0,5 ml bisz-(trimetilszilil)-acetamidot 300 mg 7-(D-a-p-hidroxifenilglicilamino)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- l-oxadetia-3- 5 -cefém-4-karbonsav-trifluoracetát és 5 ml acetonitril szuszpenziójához adunk jéghűtés közben és az elegyet 10 percen át 0 °C-on keverjük. Ezután 150 mg 4-metil-2,3-dioxo-l -piperazinilkarbonilkloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet 1 órán át a fenti jq hőmérsékleten, majd további 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet a 12(1’) példában ismertetett módszerrel dolgozzuk fel. 180 mg 7-[D-a-(p-hidroxi-fenil)-N-(4-metil-2,3- -dioxo-l-piperazinil-karbonil)- glicilamino]-3-(l-metil- 15 -lH-tetrazol-5-il-tiometil)-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 56%. IR 3280, 1780, 1700, 1680 cm-1 A fenti vegyület difenilmetilészterének jellemző fizikai állandói az alábbiak: 20 IR Cx'3: 3290< 1793> 1715> 1692 cm"1. NMR 5CDC13:cd3od (5 ; 1). 2j97s 3H, 3,50-4,60 m 8H, 3,75 s 3H, 4,90 d (4 Hz) 1H, 5,45 d (6 Hz) 1H, 5,50 d-d (Hz, 9 Hz) 1H, 6,69 d (7 Hz) 2H, 6,75 s 1H, 9,77 d (6 Hz) 1H. 2S 21. példa 22. példa 1. 100 mg, a 21. példa szerint előállított 30 7-[D-a-(p-hidroxi-fenil)-N-(4-me til-2,3 -dioxo-1 - pipe razinilkarbonil)-glicilamino]-3- (1-metil-lH-tetrazol-5- -il-tiometil)-l -oxadetia- 3-cefém-4-karbotisav-difenilmetilésztert a 13(1) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,4 ml triklóracetilizocianáttal reagál- 35 tatunk. Hab alakjában 85 mg 7-[D-a-(p-karbamoiloxifenil)-N-(4-metil-2,3-dioxo-l - piperazinilkarbonil)-glicilamino]-3-(l -metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)l-oxadetia-3-cef ém-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. Kitermelés: 80%. 40 IR r>CHCi3: 3280, 1788, 1740, 1715, 1685 cm’1. NMR őCDC13:CD3OD (5:1). 3,03 s 3H, 3,40- 4,60 m 8H, 3,80 s 3H, 4,98 d (4 Hz) 1H, 5,50-5,80 széles s 3H, 6,85 s 1H, 7,04 d (9 Hz) 2H, 9,90 d (6 Hz) 1H. 45 2. Az 1. bekezdés szerint előállított vegyületet az 1(2) példában leírt eljárás szerint kezelünk. Por alakjában 54 mg 7-[D-a-(p-karbamoiloxifenil)-N-4- metil-2,3-dioxo- piperazinilkarbonil)-glicilamino]-3- -(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- 1-oxadetia-3-cef- 50 ém-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 79%. Op.: 173—176 °C (bomlás) IR vTM': 3295, 1783, 1740, 1710, 1682 cm"1. 23. példa 2 g 7a-metoxi-70-[D-a-fenil-N-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinilkarbonil)- glicilamino]-3-(l -metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav és 60 40 ml etilacetát oldatához 0,4 g nátriumacetát és 4,35 ml metanol oldatát adjuk. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd 1 órán át 0°C-on tartjuk és szűrjük. A kiváló csapadékot szűrjük, 1:2 arányú metanol-etilacetát eleggyel, etilacetát- 65 tál, majd éterrel mossuk és szárítjuk. 1,9 g nátriumsót kapunk. Kitermelés: 95%. IR pKBj: 3200-2700, 1665 cm"1. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű 7-helyettesített aminoacetamido-oxadetia-cefalosporinok (mely képletben R jelentése valamely (A) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport, vagy valamely (B) általános képletű csoport, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom, R4 és R5 jelentése külön-külön kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R4 és Rs együtt etilén-csoportot képeznek, R6 jelentése hidrogénatom vagy mezil-csoport, vagy valamely (C) általános képletű csoport, ahol R® jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport és R9 jelentése fenil-(kis szénatomszámú)-alkenil-csoport, vagy diacetoxifenil-csoport, 4-oxo-tia-piran-3-ü-csoport, vagy 8-etil-3-metoxi-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-cjpiridazin-6-il-c söpört, Ar jelentése adott esetben hidroxil-, karbamoiloxivagy acetoxi-csoporttal helyettesített fenil-csoport, Y jelentése hidrogénatom vagy metoxi-csoport, Hét jelentése 1-metil-lH-tetrazol-5-il-, 2-metil-l,3,4- -tiadiazol-5-il- vagy l,3,4-tiadiazol-5-il-csoport, Z jelentése hidroxil-csoport vagy valamely észterképző vagy anhidrid-képző karboxil védő-csoport, előnyösen trifluoracetil- vagy difenilmetoxi-csoport) és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Hét, Y és Z jelentése a fent megadott) vagy a 7-amino-csoporton képezett származékát valamely (III) általános képletű acilezőszerrel (mely képletben R és Ar jelentése a fent megadott) vagy a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékával, előnyösen savhalogenidjével, savanhidridjével vagy aktív észterével acilezünk, vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben Ar, Y, Z és Hét jelentése a fent megadott) vagy a 7-glicilamino-csoport a-amino-csoportján képezett származékát valamely (V) általános képletű acilezőszerrel (mely képletben R jelentése a fent megadott) vagy a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékával, előnyösen savhalogenidjével, savanhidridjével vagy aktív észterével acilezzük, vagy c) egy —COZ csoport helyén 4-karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület karboxil-csoportjára észterképző vagy anhidrid-képző védő-csoportot viszünk be, vagy 11
