177382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített-amino-acetamido-oxadetia-cefém-karbonsav-származékok előállítására
3 177382 4 hét. A „kis szénatomszámú alkenil-csoport” 2-5 szénatomos lehet. Az (I) általános képletű vegyületekben levő szubsztituensek jelentése előnyösen a következő: Amennyiben R valamely (A) általános képletű csoportot képvisel, jelentése előnyösen 4-metil-2,3- -dioxo-piperazinil-, 4-etil-2,3-dioxo-piperazinil-csoport, különösen előnyösen 4-etil-2,3-dioxo-piperazinil-csoport. Amennyiben R valamely (B) általános képletű csoportot képvisel, jelentése előnyösen CH3NHCON(CH3)-, CH3NHCSN(CH3)-, vagy a (D) vagy (E) képletű csoport, különösen előnyösen a CH3NHCON(CH3)-, CH3NHCSN(CH3)- vagy az (E) képletű csoport. Amennyiben R valamely (C) általános képletű csoportot képvisel, jelentése előnyösen C6H5-CH=CH-CON(CH3)- képletű csoport. Hét előnyösen l-metil-lH-tetrazol-5-il-csoportot képvisel. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek gyógyászaiilag alkalmas sóinak előállítására is kiterjed — ezek az (I) általános képletű vegyületek a 4-helyzeiben sóvá alakított vagy észterezett karboxil-csoportot tartalmaznak. A sók szerves vagy szervetlen bázisokkal képezett sók lehetnek (pl. nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-, trietilamin-, diciklohexilamin-, morfolin-, N-metil-morfolin-sók stb.). A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Hét, Y és Z jelentése a fent megadott) vagy a 7-amino-csoporton képezett származékát valamely (III) általános képletű acilezőszerrel (mely képletben R és Ar jelentése a fent megadott) vagy a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékával, előnyösen savhalogenidjével, savanhidridjével vagy aktív észterével acilezünk, vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben Ar, Y, Z és Hét jelentése a fent megadott) vagy a 7-glicilamino-csoport a-amino-csoportján képezett származékát valamely (V) általános képletű acilezőszerrel (mely képletben R jelentése a fent megadott) vagy a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékával, előnyösen savhalogenidjével, savanhidridjével vagy aktív észterével acilezzük, vagy c) gy —COZ csoport helyén 4-karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület karboxil-cso portjára észterképző vagy anhidrid-képző védő-csoportot viszünk be, vagy d) egy Z helyén észterképző vagy anhidrid-képző védő-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből a védő-csoportot eltávolítjuk, vagy e) egy Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület 7-helyzetébe metoxi-csoportot viszünk be, majd kívánt esetben valamely, az a—e) eljárás-változatok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatiig alkalmas sójává alakítunk. a) A 7-helyzetű amino-csoport acilezése Az eljárás során valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Hét, Y és Z jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű acilezőszerrel acilezünk (mely képletben R és Ar jelentése a fent megadott és W jelentése reakcióképes funkcionális csoport). A 7-helyzetű amino-csoportot a reakció előtt izociano-, izocianát-, 1 -halogénalkilidénamino-, 1-alkoxi-alkilidénamino-, szililamino-csoport vagy enamin stb. alakjában aktiválhatjuk. A (III) általános képletű vegyület pl. szabad karbonsav, savhalogenid, savanhidrid, aktív észter, aktív amid, ketén vagy a kívánt savmaradékot tartalmazó más származék lehet. Az acilezést bázis (pl. trietilamin, piridin vagy nátriumhidrogénkarbonát), molekulaszita, karbodiimid (pl. diciklohexil-karbodiimid), epoxid (pl. propiiénoxid vagy butilénoxid) vagy enzim jelenlétében végezhetjük el. Az eljárást a savkloridos, savanhidrides, karbodiimides vagy aktív észteres módszerrel hajthatjuk végre. b) A 7-glicilamino-csoport a-amino-csoportjának acilezése Az eljárás során egy (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben Ar, Y, Z és Hét jelentése a fent megadott) valamely (V) általános képletű acilezőszerrel acilezünk (mely képletben R és W jelentése a fent megadott). Az acilezés a 7-glicilamino-csoport a-amino-csoportján játszódik le. Az a-amino-csoportot az acilezés előtt az a) eljárásváltozatnál ismertetett módon akvitálhatjuk. c) A 4-helyzetű karboxil-csoport megvédése Az eljárás során a 4-helyzetben szabad karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekben a karboxil-csoportot megvédjük. Az eljárás során a 4-helyzetben szabad karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel észterezzük vagy sóvá alakítjuk. Az (I) általános képletű szabad karbonsavat valamely alkoholban (pl. metanol, etanol vagy propanol), ketonban (pl. aceton vagy metil-etil-keton), éterben (pl. éter, tetrahidrofurán vagy dioxán), észterben (pl. etilacetát) stb. oldjuk. A szabad sav oldatához valamely kis szénatomszámú alkanoát só (pl. nátriumacetát, káliumpropionát, kálium-2-etil-hexanoát vagy nátriumlaktát stb.) megfelelő oldószerrel (pl. fent említett oldószerrel) képezett oldatát adjuk. A kívánt sót etilacetát hozzáadásával kicsaphatjuk (csapadék vagy kristályok alakjában). d) A 4-helyzetű karboxil-csoportban levő védő-csoport eltávolítása A 4-helyzetű karboxil-csoporton levő védő-csoport eltávolítását hidrolízissel, redukcióval, szolvolízissel, fotokémiai reakcióval vagy más megfelelő önmagában ismert módszerrel végezhetjük el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
