177308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-dibenzo-piranon-származékok sztereoszelektív előállítására
15 177308 16 632 mg (+)-4-(4-n-pentil-2,6-dihidroxi-fenil)-6,6-dimetil-2-norpinanont 780 mg ónkloriddal reagáltatunk szobahőmérsékleten, 6 órán át. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a kiindulási norpinanon-vegyület cisz- és transz-hexahidro-dibenzo[b,d]piranonokká alakult át, a túlsúlyban jelenlévő termék a transz-izomer. A reakcióelegyet a 13. példában megadott eljárás szerint dolgozzuk fel, amikor habos termékként 622 mg terméket kapunk. 24. példa A (—)-transz-1 -hidroxi-3-n-pentil-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on előállítása A 17. és a 23. példában előállított vegyületeket különkülön 25 ml diklórmetánban oldjuk, majd 2 g vízmentes alumíniumkloridot adunk mindegyik oldathoz. 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyeket, majd jégre öntjük, és dietil-éterrel hígítjuk. A szerves oldószeres fázisokat először vízzel, majd 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, ezt követően vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Olajos desztillációs maradékként mindkét esetben 560 mg terméket kapunk. Egyesítjük őket, és szilikagélen kivitelezett kromatográfiával, az eluálást hexán és dietil-éter 1:1 arányú elegyével végezve tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és desztilláljuk. Száraz desztillációs maradékként 333 mg terméket kapunk, ezt dietil-éterben oldjuk, az oldatot egy órán át IN nátriumhidroxid oldattal mossuk. Nátriumszulfáttal vízmentesítjük a szerves oldószeres fázist, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. Desztillációs maradékként 297 mg, gyakorlatilag tiszta (—)-transz-l-hidroxi-3-n-pentil-6,6a,7,8,10,I0a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-ont kapunk. [«]$: —37,3° (konc.: 1,0, kloroformban). A következő példákban a hexahidro-dibenzo-piranonoknak a III általános képleten bemutatott norpinanonokból való, egy lépésben történő előállítását szemléltetjük. Érthető módon, ezek a példák nem szűkítik a találmány oltalmi körét, csupán szemléltető jellegűek, példák a találmány szerinti eljárás lehetséges alkalmazásaira. 25. példa A ( — )-transz-l -hidroxi-3-(l, 1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on előállítása 50 ml, 10,2 g dietil-éteres bórtrifluoridot tartalmazó diklórmetánban 2,38 g ( — )-6,6-dimetil-2,4-diacetoxi-2-norpinént és 2,76 g 5-(l,l-dimetil-heptiI)-rezorcinolt oldunk, a reakcióelegyet 0 C° hőmérsékletű jégfürdőben egy órán át keverjük. Ezután 25 C°-ra melegítjük a reakcióelegyet, és további 12 órán át keverjük. 25 g jégre öntjük, és a kapott vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentesítjük, végül csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk az oldószert. Barna színű olajos anyagként 4,1 g terméket kapunk. Ezt Woelm II szilikagélen kivitelezett oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluálást benzollal végezzük. A frakciókat vékonyrétegkromatográfiával vizsgáljuk, a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert desztillációval eltávolítjuk. Desztillációs maradékként 1.06 g színtelen, olajos anyagot kapunk, ami a (—)-transz--l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6a.7.<S,10,- 10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-onnai azonos. [otjt?: —47,5° (konc.: 1,0, kloroformban). A fentiekben megadottak szerint eljárva ( + )-6,6-dimetil-2,2-diacetoxi-3-norpinént dietil-éteres bórtrifluorid jelenlétében 5-(l,l-dimetil-heptil)-rezorcinollal reagáltatunk, amiután (—)-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-ont kapunk. A következőkben megadjuk az I általános képletben ismertetett szerkezetű cisz-származékok átalakítását transzszármazékokká. 26. példa A (—)-transz-l -hidroxi-3-( 1,1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on előállítása 5 ml, 77 mg alumíniumkloridot tartalmazó diklórmetánban 77 mg (—)-cisz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-ont oldunk, az oldatot 25 C° hőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután 20 g jeget adunk a reakcióelegyhez, és dietil-éterrel extraháljuk a vizes oldatot. Egyesítjük az éteres extraktumokat, 2N hidrogénkloriddal, majd 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül vízzel mossuk az egyesített extraktumot, vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Desztillációs maradékként 75 mg olajos anyagot kapunk. Ezt vékony szilikagél réteggel bevont üveglapon kromatografáljuk. A fő komponenst 20%-os benzolos etilacetáttal eluáljuk, az eluátum desztillációja után desztillációs maradékként 54 mg (—)-transz-1 -hidroxi-3-( 1,1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-ont kapunk. [oc]j?: —53,8° (konc.: 1,0, kloroformban). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I. általános képletű hexahidro-piranonok egy optikai izomerjének — előnyösen (+)-izomerjének — előállítására, ahol az I általános képletben a 6a- és 10ahelyzetű hidrogénatomok vagy cisz- vagy transz-konformációjúak lehetnek; továbbá ahol R4 5—10 szénatomos alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű optikailag aktív norpinanon-származékot — előnyösen ( — )-izomerjét —, ahol R4 a fentiekben megadott jelentésű, savval reagáltatunk, adott esetben oldószer jelenlétében. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten végezzük. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy savként egy protikus savat használunk. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási.aWjfl, azzal jellemezve, hogy a reakciót 30 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten végezzük. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módj*azzal jellemezve, hogy savként para-toluol-sKUlfonsavat használunk. 6. A 2. igénypont szerinti eljárt» foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy savként egy Lewis-savat tasaaá' lünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
