177298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szulfamoil-benzoesavak előállítására
15 177298 16 3-Szultamoil-4-kl0r-5-(ß-kl0r-ß-cian-etil)-benzoesavat (2,7 g. előállítását 3-szulfamoil-4-klór-5-amino-benzoesavból a 3. példa ismerteti) jégecetben (10 ml) részletekben összekeverünk cinkporral (1,5 g), ennek során a hőmérséklet legfeljebb 40' -ra emelkedik. A reakciókeveréket 30 perc múlva % óráig 90 100 -ra melegítjük keverés közben, majd szűrjük, és jégecettel mossuk. A szürletet bepároljuk, a bepárlási maradékot 2 n sósav-oldattal megsavanyítjuk. etilacetáttal felvesszük, és dörzsöléssel megindítjuk a kristályosodást; 3-szulfamoil-4-klör-5-(ß-ciün-etil)-benzoesavat kapunk, amelynek olvadáspontja 224 228 . Az előbbi nitrilt (8,65 g = 30 mmól ) 100 ml tömény kénsav és 5 g jég 5 -ra lehűtött keverékébe adagoljuk, a keletkezett tiszta oldatot 8 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 800 g jégre öntjük, és a kiváló csapadékot leszűrjük. Kevés metilalkoholból végzett átkristályosítás után a kapott 3-szulfamoil-4-kl0r-5-(ß-karbamoil-etil)-benzoesav 251 254 -on olvad (bomlik). Az előző amidot (1.5 g = 5 mmól) metanolban (30 ml) szuszpendáljuk, és 0—5‘ -ra hűtjük, összekeverjük brómmal (800 mg = 2,54 ml = 10 mmól), majd nátrium-metilát-oldattal, amelyet 690 mg nátriumból és 30 ml metanolból készítettünk. A keletkezett oldatot % óráig jégfürdőn hagyjuk állni. y2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük, és víz hozzáadása után összekeverjük szilárd nátrium-hidrogén-szulfit feleslegével. Kis idő eltelte után óvatosan megsavanyítjuk 2 n sósav-oldattal, és — vákuumban végzett részleges bepárlás után — etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatot aktív szénnel kezeljük, szűrjük, és kissé bepároljuk. Nyers 3-szulfamoil-4-klór-5-(ß-metoxi-karbonil-amino-etil)-benzoesav kristályosodik ki. amelynek olvadáspontja 200—210 . Az előbbi uretánt (22 g = 66 mmól) 100 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatban 2 órán keresztül 80 -ra melegítjük, az oldatot megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist bepároljuk, a maradékot etanollal kétszer felvesszük. és szárazra pároljuk, majd a kapott nyers 3-szulfamoil-4-kl0r-5-(ß-amino-etil)-benzoesav-hidrokloridot etanol és éter elegyéből átkristályosítva tisztítjuk. Olvadáspont 254—256 . Az így kapott hidrokloridot (3,15 g = 10 mmól) 20 ml hexametil-foszforsav-triamidban (20 ml; Hexametapol) szuszpendáljuk, a szuszpenziót 90—100 -ra melegítjük, és 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránnal (1,4 g =11 mmól) elegyítjük. A reakciókeveréket 1 órás reakcióidő után lehűtjük. jégre (100 g) öntjük, és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk. kovasavgélen színtelenítjük és szüljük. Ezt követően 100 ml-re bepároljuk, aktív szénnel kezeljük, szálmentesre szűrjük. 20 ml-re bepároljuk, és megindítjuk a kristályosítást; 3-szulfamoil-4-kl0r-5-[ß-(l-pirrolil)-etil]-benzoesavat kapunk, melynek olvadáspontja 224—225 . 9. példa a) 16.5 g 3-szulfamoil-4-fenoxi-5-(l-pirrolil)-benzoesav-etilésztert 2 n nátriumhidroxid-oldatban és kevés kloroformban szuszpendálunk. majd a szuszpenziót tiszta oldat keletkezéséig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Kihűlés után 4n sósav-oldatot adunk hozzá 3—4 pH-értékig. A kivált terméket leszűrjük és etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott 3-szulfamoil-4-fenoxi-5-(l-pirrolil)-benzoesav olvadáspontja 209—210 . b) Az a) pontban ismertetettekkel analóg módon. 3-szulfamoil-4-fenoxi-5-( l-pirrolil)-benzoesavamidot, vagy 3-szulfamoil-4-fenoxi-5-( 1 -pirrolilj-benzonitrilt alkalmazva, 2n nátriumhidroxid-oldattal és kloroformmal viszszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralással és az a) alatt ismertetett utólagos feldolgozással 3-szulfamoil-4-fenoxi-5-(l-pirrolil)-benzoesavat kapunk, amelynek olvadáspontja 209 -210 ; kitermelés 76%, illetve 84%. Az a) változat kiindulóanyagát a következőképpen állíthatjuk elő: c) 15,0 g 3-amino-4-fenoxi-5-s/ulfonilamino-benzocsav-etilésztert és 7 ml dimetoxi-tetrahidrofuránt 150 ml jégecetben visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Egy óra eltelte után a reakciókeveréket jeges vízbe csepegtetjük és leszűrjük a kivált terméket, amely további feldolgozás céljára közvetlenül felhasználható. d) A c) pontban ismertetettekkel analóg módon állíthatjuk elő 3-amino-4-fenoxi-5-szulfonil-amino-benzoesavamidból vagy 3-arnino-4-fenoxi-5-szulfamoilamino-benzoenitrilból és 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránból a 3- -szulfamoil-4-fenoxi-5-(l-pirrolil)-benzoesavamidot vagy a 3-szulfamoil-4-fenoxi-5-(l-pirrolil)-benzonitrilt, amely további feldolgozás céljára közvetlenül felhasználható. 10. példa 82,3 g (0,2 mól) 3-szulfamoil-4-fenoxi-5-[3-metánszulfoniloxi)-propil]-benzoesavat nitrogén-védőgázatmos/férában 0 -on 6,7 g (0,1 mól) pirrolból és 44,8 g (0,8 mól) káliumhidroxidból álló keverékhez adunk, 2 órán át keverjük, majd 2 liter jeges vízre öntjük, a gyantaszerű szennyeződést 200 ml etilacetáttal végzett kirázással eltávolítjuk és a vizes fázist híg sósav-oldattal 3-as pH-értékre állítjuk be. A kivált gyantaszerű maradék etilacetátban való újbóli oldással és nátriumhidroxid-oldattal végzett extrahálással még egyszer tisztítható. Kloroform és ciklohexán elegyéből végzett átkristályosítással tiszta 3-szulfamoil-4-fenoxi-jy-( 1-pirrolil)-propil]-ben/oesavat kapunk, amely 178— —180 -on olvad. 11. példa A 10. példa szerint kapott regvületből állítjuk elő a 3-szulfamoil-4-fenoxi-[y-( 1-pirrolil )-propil]-benzoesav nátriumsóját, amely \\/ es acélon elegyéből átkristályosítva 268—273 -on olvad. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az 1 általános képletű, 4-helyzetben helyettesített 3-szulfamoil-5-pirrolil-alkil-benzoesavak — ahol R, jelentése fenilcsoport, X jelentése oxigén- vagy kénatom, Pv jelentése adott esetben 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített 1-pirrolil-csoport és n jelentése 0, 1, 2. 3 vagy 4 — vagy ezek gyógyászatilag elviselhető sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely 11 általános képletű vegyületet — ahol R„ jelentése aminocsoport, R,, X és n jelentése a fenti — vagy ennek egy sóját adott esetben enolizált vagy szubsztituált 1,4-dioxo-butánnal vagy ennek egy reakcióképes karbonilvagy enolszármazékával vagy olyan vegyületekkel reagáltatjuk, amelyek a reakciókörülmények között az említett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
