177298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szulfamoil-benzoesavak előállítására
9 177298 10 ecetben oldjuk, 4 g cinkporral keverjük, először szobahőmérsékleten, majd 3 órán át 80- 85 -on, a cinkpor feleslegét szűréssel eltávolítjuk, jégecettel utánmossuk, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A cinkport hígított sósavban oldjuk, és a visszamaradó pelyheket leszívatás és vízzel végzett utánmosás után egyesítjük a többi nyerstermékkel. Az egyesített, szárított maradékokat kevés etilacetáttal felvesszük és kikristályosítjuk : 3-szulfamoil-4-fenoxi-5-[ß-karbamoil-etil]-benzoesavat kapunk, amely metanol és éter elegyéből végzett átkristályosítás után 222—224 -on olvadó. Etanolból végzett átkristályosítás után az olvadáspont 227—229 . Az azonos amid a következőképpen állítható elő : 3-szullámoil-4-fenoxi-5-amino-benzoesav (30.8 g = 0.1 mól) 100 ml jégecettel készített szuszpenzióját tömény sósav (24 ml = 0,28 móf) hozzáadásával szobahőmérsékleten oldjuk, az oldatot 5 -ra lehűtjük, és a reakcióoldatot jó hűtés és keverés közben 5—10 -on 15 perc alatt nátriumnitrit (6,9 g = 0,1 mól) 80 ml vízzel készített oldatával, majd további 15 perces utánkeverés után 5 -on akrilnitril (0,107 mól) 80 ml acetonnal készített oldatával elegyítjük, végül összekeverjük 5 g réz(II)-klorid 2H,0-val (0,03 mól). Az oldatot lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd meleg vízfürdőn azonnal 35 -ra melegítjük, ekkor exoterm reakció közben heves nitrogéngázfejlődés indul meg, amelyet 35 -ra való gondos hűtéssel limitálunk; a gázfejiődés 15 perc múlva befejeződik. A reakciókeveréket acetonnal elegyítjük, és szárazra pároljuk, a maradékot etilacetáttal felvesszük, és híg só-oldattal mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradék éterrel való újbóli felvétele, az oldhatatlan részek elkülönítése és bepáriás után nyers 3-szulfamoil-4-fenoxi-5-[ß-ciän-ß-kIöretil]-benzoesavat kapunk, amelyet a következőképpen dolgozunk fel: Az előbbi kiérnitril 130 g mennyiségét (0,37 mól) 400 ml jégecetben oldjuk, a reakcióoldatot 15 perc alatt 65 g technikai tisztaságú cinkporral keveijük össze, ennek során a belső hőmérséklet 50 -ra melegszik; a reakciókeveréket 3 órán át 80—85r-ra melegítjük. Szűrés, jégecettel végzett utánmosás és a szűrlet bepárlása után a maradékot megosztjuk 2 n sósav-oldat és etilacetát között. Az etilacetátos réteget vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, benzollal még kétszer felvesszük, bepároljuk, és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk : 3-szulfamoil-4-fenoxi-5-[ß-ciano-ctil]-benzoesavat kapunk, amelynek olvadáspontja 212 216 . A nitril savasan vagy lúgosán hidrolizálható : a) savas hidrolízis: A nitrilt (21,2 g) 200 ml tömény kénsavban oldjuk 20 -on, és a reakcióoldatot jégfürdőn 5 -ra lehűtjük, majd összekeverjük 10 g jéggel, ekkor a hőmérséklet 30 -ra emelkedik. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, a kapott terméket 2 kg jégre öntjük, és a keveréket etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az extrahált oldatot vízzel való kimosás és szárítás után bepároljuk. majd a visszamaradó barna gyantát, a nyers 3-szulfamoi!-4-fenoxi-5-[ß-karbamoil-etil]-benzoesavat, etanollal eldörzsölve, megindítjuk a kristályosodást, vagy a kapott terméket közvetlenül feldolgozzuk. b) Lúgos hidrolízis: A nitrilt (67,8 g = 0.195 mól) szobahőmérsékleten 970 ml vízben szuszpendáljuk, és óvatosan, részletekben összekeverjük összesen 16.5 g nátrium-hidrogén-karbonáttal. A keletkezett oldatot szobahőmérsékleten összekeverjük összesen 390 ml 30°„-os hidrogénperoxid első egy harmadával, és kevés 2 n nátrium-karbonát-oldattal az oldat pH-ját 8-ra állítjuk. Ezt az oldatot 2 órán át 60 -ra melegítjük, ennek során oxigéngáz fejlődik. Ezután pontosan ugyanígy járunk el a hidrogénperoxid második és végűi harmadik harmadával is (az oldat pH-értékét mindig N-ra állítjuk). A reakcióoldatot éjszakán át állni hagyjuk, majd a hidrogénperoxid feleslegének elbontására részletekben. 2 óra alatt, kis mennyiségű mangán-dioxidot adagolunk hozzá, és a maradék hidrogénperoxidot kevés szilárd nátrium-hidrogén-szulfittal bontjuk el. Ezután a reakeióoldatot gyengén megsavanyítjuk, etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátot elpárologtatjuk, es a maradékot etanolból átkristályosítjuk. A kapott 3-s/uifamoil-4-fenoxi-5-[ß-karbamoil-etil]-benzoesav227 229 - on olvad. Az ismertetett a) vagy b) változat szerinti hidrolízissel előállított 3-szulfamoil-4-fenoxi-5-[ß-karbamoil-etil]-benzoesavat (32 g = 0,088 mól) metanolban (450 ml) oldjuk, az oldatot brómmal (14,8 g = 4,75 ml = 0.93 mól) elegyítjük. és a reakciókeveréket 3 5 -on 15 percig keverjük. Ezután hozzáöntjük a 12,2 g nátriumból és 500 ml metanolból készített nátrium-metilát-oldatot, ekkor a hőmérséklet 15 -ra emelkedik. A reakciókeveréket 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, szárazra pároljuk, 500 ml jég/víz-ben oldjuk, összekeverjük 10 g natrium-hidrogén-szulfittal, és 6 n sósav-oldattal megsavam ltjuk. A keletkező szuszpenzióból rotációs bepárlóban eltávolítjuk a kéndioxidot, és a szuszpenziót etilacetáttal extraháljuk. A maradék nyers 3-szu!famoi!-4-fenoxi-5-[ß-(metoxi-karbonil-amino)-etil]-benzoesa\at tartalmaz. amely közvetlenül tovább reagáltathaló. vagy kevés etilacetátból átkristályosítható; olvadáspont 192 196 . Az előbbi uretánt (4,2 g) 50 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatban oldjuk, az oldatot 6 órán át 80 -ra melegítjük, lehűlés után 6 n sósav-oldattal megsavanyítjuk, etilacetáttal extraháljuk, és a vizes fázist 40 ml-re bepároljuk, ekkor kikristályosodik a 3-szulfamoil-4-fenoxi-5-[ß-;imini>-etil]-benzoesav-hidroklorid. A kristályokat leszívatjuk, kevés alkanollal és éterrel mossuk. Az anyalúgot szárazra pároljuk. etanollal extraháljuk, és az extraktumot ugyancsak bepároljuk. Az így kapott nyerstermékek egyesíthetök. majd metanol és éter elegyéből átkristályosíthatók. A [ózta 3-szulfamoil-4-fenoxi-5-[ß-amino-etili-ben/oe.sav-huliuklorid 263 273 -on olvad, bomlás és részben szublimaiás közben. példa 3-Szulfamoii-4-fenoxi-5-[y-( 1 -pirrolil)-propil]-benzt>esav 3-Szulfamoil-4-fenoxi-5-[y-amino-propil]-benzoesa\-hidroklorid (9.7 g = 25 mmól) 50 ml hexametil-tWlbrsav-triamiddal (Hexametapolfal) készített oldalát nitrogén-védőgázatmoszférában 110 -on összekeverünk 2.5-dimetoxi-tetrahidrofuránnal (4.5 g). és a reakciókeveréket 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A fekete oldatot lehűlés után 500 ml jeges vízre öntjük, összekeverjük etilaeetáttal (200 ml), szűrjük, rázzuk, és az etilacetátos réteget, vízzel végzett mosás után. 2 n nátriumhídroxid-oldattal extraháljuk ; ennek során gyorsan kell dolgozni. Végül a lúgos extraktumot híg sósavval megsavanyítjuk. A kiváló gyantás maradék még egyszer tisztítható etilacetátban való oldással és nátriumhídroxid-oldattal végzett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
