177271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a neamin 6-O és 3'- O- D-glikozil-analógjainak előállítására
17 177271 18 vizsgáljuk. Az egyes frakciókat vékonyrétegkromatográfiás úton is elemezzük; futtatószerként J—18 oldószer-rendszert, előhívószerként pedig ninhidrint használunk. A 18 mm-nél nagyobb átmérőjű gátló zónát biztosító, vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján megfelelően tiszta frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. 1,47 g fehér, porszerű anyagot kapunk, amely NMR-spektrumanalízis alapján főtömegében (14ß) képletű vegyületből áll. Ha ezt a terméket metanolban ecetsavanhidriddel kezeljük és így az aminocsoportokat acetil-aminocsoportokká alakítjuk, majd ezután az így kapott származékot szililéterré alakítjuk és végül gáz-folyadék-kromatográfiás úton tisztítjuk, akkora kapott származék tömegspektrumában 665, 349 és 389 m/e értékeknél észlelhetők jellegzetes csúcsok. 14. példa Gyógyászati kezelésre felhasználható oldat készítése Az előző példák bármelyike szerint előállított termék vízoldható és gyógyászatilag elfogadható sóját vízhez adjuk olyan mennyiségben, hogy 10 g/liter koncentrációjú oldat képződjék. Az ilyen oldat hatékonysága a minimális gátlási koncentráció közel tízszerese. Ez az oldat azután ismert módon a szervezetbe juttatható. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a neamin (I) általános képletű származékai — amelyek képletében T jelentése hidrogénatom vagy polifluor-(l—6 szénatomosjalkanoilcsoport, előnyösen írifluor-acetil-csoport, R hidrogénatomot vagy nitro-benzoil-csoportot jelent, X jelentése hidroxil-, -OR vagy G csoport, X’ jelentése hidroxil- vagy G csoport, azzal a megkötéssel, hogy közülük csak az egyik, de mindenképpen valamelyikük G csoportot jelent, G jelentése (a) vagy (c) képletű g.ükozil-csoport, és az utóbbi két csoportban R, hidroxil- vagy acetoxi-csoportot jelent — előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) a neamin amino-csoportjait szelektíven blokkoljuk, előnyösen trifluor-ecetsavanhidriddel végzett kezelés útján. (2) a kapott, védett amino-csoportokat tartalmazó neamin-származék 5-ös és 6-os helyzetű hidroxil-csoportjait ketálképzéssel védjük, (3) a 6-O-D-glükozil-analógok előállítása esetén a (2) lépésben kapott vegyület 3’- és 4’-helyzetű hidroxil-csoportjait nitro-benzoilezzük, (4) a (3) lépésben kapott vegyület 5,6-helyzetű ketál-csoportját eltávolítjuk, (5) a (2) vagy a (4) lépésben kapott vegyületet valamely (II) vagy (ÍII) általános képletű glükozil-halogeniddel — amelyek képletében Z klór- vagy brómatomot jelent, míg Rí jelentése az (I) általános képletnél megadott reagáltatjuk, (6) a 3’-0-D-glükozil-analógok előállítása esetén a (2) lépésben kapott vegyületet (II), vagy (III) általános képletu vegyülettel reagáltatjuk, majd az így kapott vegyület 5,6-helyzetű ketál-csoportját eltávohtjuk, és (7) kívánt esetben az (5), vagy (6) lépés szerint kapott termék amino-védőcsoportjait és/vagy nitro-benzoil-csoportjait eltávolítjuk. 2- Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azza' jellemezve, hogy a (2) lépésben a ketálképzés során a védett amino-csoportokat tartalmazó neamint acetonitriles közegben, savas katalizátor jelenlétében valamely di-(l—8 szénatomot tartalmazó)-alkoxi-(l—8 szénatomot tartalmazójalkánnal reagáltatjuk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy dialkoxi-alkánként 2,2-dimetoxipropánt, savas katalizátorként pedig trifluorecetsavat használunk fel. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (3) lépésben p-nitro-benzoil-kloridot használunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (4) vagy a (6) lépésben az 5,6-ketál-csoportot enyhe savas hidrolízissel hasítjuk le. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hidrolízishez savként ecetsavat használunk fel. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az (5) lépésben a glükozüezést vízmentes körülmények között, nitrometán és benzol elegyében. higany(II)-cianid jelenlétében hajtjuk végre, és a glükozil-halogenidet fölöslegben alkalmazzuk. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (7) lépésben az észter- és aminovédőcsoportokat egyetlen lépésben távolítjuk el úgy, hogy a védett vegyületet metanolos közegben egy erős bázis körülbelül 2 n vizes oldatával kezeljük. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy erős bázisként nátriumhidroxidot alkalmazunk. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az (I) általános képlet alá eső 6-0-(ß-D-ribofuranozil)-neamin előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) neamint acetonitriles közegben, trietilamin jelenlétében trifluorecetsavanhidriddel reagáltatunk, (2) a kapott l,2’,3,6’-tetrakisz-N-(trifluoracetil)-neamint acetonitriles közegben, trifluorecetsav jelenlétében, forralás közben 2,2-dimetoxi-propánnal reagáltatjuk, majd a reakcióelegyhez bázikus ioncserélő gyantát adunk. (3) a kapott 5.6-0-izopropilidén-l,2',3,6’-tetrakisz-N-(trifluoracetil)-neamint piridin jelenlétében p-nitro-benzoil-kloriddal szelektíven acilezzük, (4) a kapott 5,6-0-izopropilidén-3’,4’-bisz-0-(p-nitro-benzoil)-l,2’,3,6’-tetrakisz-N-(trifluoracetil)-neamint ecetsav jelenlétében enyhe savas hidrolízisnek vetjük alá, (5) a kapott 3’,4’-bisz-0-(p-nitro-benzoil)-l,2’,3,6’-tetrakisz-N-(trifluoracetil)-neamint nitrometános közegben, higany(II)-cianid jelenlétében 2,3,5-O-triacetil-D-ribofuranozil-bromiddal reagáltatjuk, és a 6a- és 6ß-izomereket elválasztjuk egymástól, végül (6) a kapott 3’,4*-bisz-0-(p-nitro-benzoil)-6-0-(2,3,5 tri-0-acetil-ß-D-ribofuranozil)-l,2’,3,6’-tetrakisz-N-(trifluoracetil)-neamint metanolos közegben, körülbelül 15 percig tartó forralás közben 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal kezeljük. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az (I) általános képlet alá eső 6-0-(a-D-ribofuranozil)-neamin előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) neamint acetonitriles közegben, trietilamin jelenlétében trifluorecetsavanhidriddel reagáltatunk, (2) a kapott l,2’,3,6’-tetrakisz-N-(trifluoracetil)-neamint acetonitriles közegben, trifluorecetsav jelenlétében, forralás közben 2,2-dimetoxi-propánnal reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet bázikus ioncserélő gyantával kezeljük, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
