177262. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-cisz-1,2,3,4-tetrahidro-5-[(2-hidroxi-3-terc butilamino)-propoxi]-2,3-naftalindiol előállítására
3 177262 4 zük. Az aprotikus oldószer kevés vizet is tartalmaz. Az alkilezést úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióelegyet visszafolyatás közben forralva, erős bázis, például nátriumhidroxid, káliumhidroxid stb. vizes oldatát adjuk hozzá. A bázis a hozzáadás folyamán azonnal elfogy. Az epiklórhidrin és a kiindulási anyagként használt I képletű naftalintriol mólaránya 2:1 és 20:1 között lehet. Az alkilezési reakcióban keletkezett közbülső terméket, a II képletű 2,3-dsz-l,2,3,4-tetrahidro-5-[2,3-(epoxi)-propoxi]-2,3-naftalindiolt terc-butil-amin és 100 C alatti forrpontú alkohol, például metanol elegyében oldjuk és az oldatot nitrogénatmoszférában körülbelül 3—24 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert eltávolítva a III képletű 2.3-cisz-l,2,3,4-tetrahidro-5-[(2-hidroxi-3-terc-butilamino)-propoxi]-2,3-naftalindiolt kapjuk. A találmány szerinti új eljárással előállított vegyület fibril lációellenes szerként alkalmazható, például az aritmiás szívműködést megszünteti azáltal, hogy a szívizomban a ß-adrenerg receptorokat gátolja. A vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját a szokásos hordozó, hígító, töltő és egyéb segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké, például tablettákká, kapszulákká, elixírekké, injekciós oldatokká stb. dolgozhatjuk fel. A vegyület napi adagja 2—25 mg,'kg. előnyösen 4 10 mg/kg egyszerre vagy részletekben beadva. A következő példa szemlélteti a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. Példa a) 2.3-cisz-l ,2,3,4-Tetrahidro-5-[2.3-(epoxi)-propoxi]-2.3-naftalindiol 7.26 a (0,04 mól) cisz-5,6,7.8-tetrahidro-l,6,7-naftalintriol, 37.4 ml aceton, 37,4 ml epiklórhidrin és 4,9 ml víz keverékét nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. 1.6 g (0.04 mól ) nátriumhidroxid 9 ml vízzel készült oldatát 30 perc alatt lassan (5 percenként 1,5 ml-t) hozzácsepegtetjük. A hozzáadás befejezése után a reakciókeveréket visszafolyatás közben további 3,5 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 15 óra hosszat (éjjelen át) keverjük. A reakciókeveréket vákuumban bepárolva, szilárd anyagból és olajból álló keveréket kapunk. Ezt a maradékot 100 ml víz és 100 ml kloroform között megosztjuk, a vizes réteget 100—100 ml kloroformmal kétszer extraháljuk, és a kloroformos kivonatokat egyesítve, magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepárolva, maradékként 8,75 g (92,8%) fehér szilárd anyagot kapunk. 5 Olvadáspontja 72—112°. b) 2,3-cisz-l,2,3,4-Tetrahidro-5-[2-hidroxi-3-terc-butilamino)-propoxi]-2,3-naftalindiol Az a) pontban előállított 8,13 g (0,0344 mól) epoxiétert 80 ml terc-butilamin és 40 ml metanol elegyében oldjuk, és 10 az oldatot nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 15 óra hosszat (éjjelen át) keverjük. A reakciókeveréket vákuumban bepárolva, hab alakjában 10,4 g nyers terméket kapunk. (A nyers kitermelés 98%). Ezt a terméket 150 ml benzolban visszafolyatás közben oldjuk, majd „Darco”-n 15 és „High-flo”-n megszűrjük. A szüredéket a szűrés utáni első 4 óra alatt forrón tartjuk, majd szobahőmérsékleten 15 óra hosszat (éjjelen át) állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot szűréssel elválasztva, dietiléterrel mosva és vákuumban szárítva, 8,54 g (80,4%) fehér szilárd terméket ka- 20 punk. Olvadáspontja 115—1332 Elemi összetétel a C%H,7N04 képlet alapján: számított: C 65,99% ’ H 8,80%; N 4,53%,; talált: C 66,04% H 8,76%; N 4,79%;. 25 Szabadalmi igénypont Eljárás a III képletű 2,3-cisz-l,2,4-tetrahidro-5-[(2-hidroxi-3-terc-butilamino)-propoxi]-2,3-naftalindiol előállítá- 30 sára az I képletű cisz-5,6,7,8-tetrahidro-l,6,7-naftalintriolnak epiklórhidrinnel való reagá Itatásával, majd a kapott II képletű 2,3-cisz-1.2.3.4-tetrahidro-5-[2,3-(epoxi)-propoxíJ-2,3-naftalindiolnak terc-butil-aminnal való reagáltatásával azzal jellemezve, hogy a cisz-5,6,7,8-tetrahidro-1,6,7- 35 naftalintriolnak epiklórhidrinnel való reakcióját kevés vizet tartalmazó aprotikus oldószerben epiklórhidrin feleslegével valamely vizes bázisnak visszafolyatás közben való hozzáadásával, majd a kapott 2,3-cisz-l,2,3,4-tetrahidro-5-[2,3-(epoxi)-propoxiJ-2,3-naftalindiolnak terc-butil- 40 aminnal való reakcióját szobahőmérsékleten iners gázatmoszférában végezzük. 1 oldal képletrajz A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 82.6497.66-42 Alföldi Nyomda. Debrecen - Felelős vezető: Kenkö István igazgató
