177239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acetamido-L-alanin-származékok előállítására - alfa-acetamido-akrilsav-származékok aszimetrikus katalitikus hidrogénezésével
9 177239 10 Az I. táblázat lábjegyzetei : a A katalizátor in situ képződik (3. példában leírthoz hasonlóan). b A katalizátort komplex formában adagoljuk (4. példa szerint). c 0,95 ekvivalens/jelenlévő akrilsav—mennyiségű nátrium-hidroxid jelenlétében végezzük a reakciót. d Az optikai aktivitást az anyagok elkülönítése nélkül, az elegy hígítása után mértük. Standardként az alábbi tiszta vegyületeket használtuk : N-acetil-L-fenil-alanint (B reakció végterméke) Md— +47,5 (C = I 95%-os etanolban); N-acetil-3-(4- -hidroxi-3-metoxi-fenil)-L-alanin-acetátot (A reakció végterméke) japo = +40,8° (C = 1 metanolban); és 3-(N-acetil-indolil)-N-acetil-L-alanint (C reakció végterméke) [a]t)° = +35,1" (C = 0,5 metanolban). A katalizátor mennyiségi aránya egyik esetben sem volt 2%-nál nagyobb. 6. példa 100 ml tetrahidrofuránban oldott 49,2 g (0,2 mól) o-anizil-metil-fenil-foszfin-oxidhoz [a]n= +25,9' (C = 1 metanolban) 5 C°-on hozzáadunk lítium-diizopropil-amid oldatot, melyet úgy készítünk, hogy 91,6 ml hexánban oldott, 2,2 n butillítiumot hozzáadunk 100 ml hexánban oldott 24,5 g (0,24 mól) di-izopropil-aminhoz. A 0,5 órás adagolási periódus után az elegyet 0,5 óra hosszáig 0—5 C° közötti hőmérsékleten keverjük. Ezután 20,0 g (0,2 ekvivalens) Cu2Cl2-t adunk hozzá 0—5 C közötti hőfokon. A további 0,5 órai keverés után 26,9 g (0,2 mól) CuCl2-t adagolunk, és a hőmérsékletet 0—5 C" között tartjuk. Ezután a reakcióelegy hőfoka egy óra alatt 20—25 C°-ra melegszik fel, és az elegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 0,5 óra hosszáig. Ezt követően a reakciót 15—20 C°-on 100 ml koncentrált HC1 hozzáadásával befagyasztjuk. Ülepítés után a felső hexán-réteget eltávolítjuk. A szerves anyagot kloroformmal kiextraháljuk. A kloroformos réteget mossuk 10%-os HCl-al, majd vízzel, hogy megszabadítsuk a szabad rézsóktól. A szerves rétegből (95 C°-ig terjedő hőfoktartományban) a kloroformot kihajtjuk, majd az anyaghoz 200 ml n-butil-acetátot adunk. A kapott masszát — mely a kristály zagyot tartalmazza — felmelegítjük 116 C°-ra, hogy a kloroform nyomokat kiűzzük, majd lassan 0—5 C°-ra hűtjük le. A terméket leszűrjük. 50 ml hideg butil-acetáttal mossuk, majd szárítjuk 100 C'-on, 200 Hgmm nyomáson. Ilymódon 33,5 g l,2-bisz(o-anizil-fenil-foszfinil)-etánt kapunk, op.: 203—205 C, [ajg = -44,9’ (C = 1 metanolban). A tiszta minőségű 1.2-bi.sz(o-anizil-fenil-foszfinil)-etán olvadáspontja 205—207 Cc, [a]j^ = —46,0 . Az l,2-bisz(o-anizil-fenil-foszfinil)-etán redukcióját a következő módon végezzük: N, atmoszférában 60,0 g (0,122 mól) l,2-bisz(o-anizil-fenil-foszfinil)-etánt 450 ml száraz acetonitrilben feloldunk. Ezután hozzáadunk 150 g száraz tributil-amint, majd a kapott zagyot 65—70 C-ra melegítjük, míg oldatot nyerünk. A kapott oldathoz 1 órás adagolási időtartam alatt 97 g triklór-szilánt adunk, a hőmérsékletet 70—72 CJ-on tartjuk. A bekövetkező reakció teljessé tétele céljából igen fontos, hogy a folyadékfázist 70 C°-on tartsuk 2 óra hosszáig. Ezután hűtjük le 30—40 C -ra. A reakciót 360 ml 25%-os vizes nátrium-hidroxid hozzáadásával befagyasztjuk. Ennek a folyamatnak a végén a hőmérsékletet 45—50 C -ra emeljük, hogy megkönnyítsük a fázis-szétválást. A szerves fázist elkülönítjük, majd N, atmoszférában mossuk 150 ml 25%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal. A szerves fázist, mely két réteget tartalmaz, 45—55 C°-on addig pároljuk be, míg csak a magasabb forráspontú tributil-amin marad vissza. Ekkor kis mennyiségű (50 ml) benzolt adagolunk, és a hőmérsékletet 40 Hgmm nyomáson 75 C'-ra emeljük. 50 ml metanolt adunk az elegyhez a kristályosodás elősegítése céljából, majd a masszát 0—5 C -ra lehűtjük, majd szüljük. A leszűrt anyagot kétszer 40 ml hideg metanollal mossuk, és 60 C°-on, 1 Hgmm nyomáson szárítjuk. Ily módon 50,8 g l,2-bisz(o-anizil-fenil-foszfino)-etánt kapunk. Op. : 96—101 C , [a]d = —79,7°. Az újrakristályosítást forró metanolból végezzük. A tiszta termék olvadáspontja 102—104 C, [apő = —85,0°. Az anyag közvetlenül felhasználható in situ katalizátor előállítására, de ródium-komplexszé is alakítható az alábbi módon. 1,83 g (4,0 mmól) l,2-bisz(o-anizil-fenil-foszfino)-etánt 12 ml 90%-os metanolhoz adunk. Nitrogén atmoszférában, 25—30 C°-on, 0,99 g (2,0 mmól) bisz(ciklooktadién-l,5)-diklór-ródiumot ([Rh(COD)Cl],)-t adunk hozzá. A kapott elegy narancssárga lesz, majd egy órás keverés után narancs-piros oldatot kapunk. A kívánt komplex válik ki, ha 2 óra leforgása alatt, lassan az oldathoz 5 ml vízben oldott 0,66 g (6,0 mmól) nátrium-tetrafluorborátot adunk. Egy órai, 25 CG-on való keverés után a kivált finom kristályokat leszűrjük, és kétszer 3 ml vízzel mossuk. A szárítást 25 C -on és 5 Hgmm nyomáson végezzük. Ilymódon 2,8 g ciklooktadién-1,5 l,2-bisz(o-anizil-fenil-foszfino)-etán-ródium-tetrafluorborátot kapunk, 90%os kitermeléssel. 7. példa Az eljárás a 6. példában leírtakhoz hasonló. Az előállított olajos anyag l,2-bisz(o-anizil-etil-foszfinil)-etán, op.: 188—189 C°, [oí]d= —76,1" (C — 1 metanolban), valamint 1,2-bisz(o-anizil-etil-foszfino)-etán. 8. példa Az eljárás a 6. példában leírtakhoz hasonló. Az előállított vegyület l,2-bisz(o-anizil-ciklohexil-foszfinil)-etán, op.: 221—226 C, [a]o=—50,8 (C = 1 metanol) és l,2-bisz(o-anizil-ciklohexil-foszfino)-etán, op.: 69—74 C . 9. példa In situ állítjuk elő a katalizátort a 7. és 8. példa szerinti ródium és bisz-foszfin vegyületből. Ezt használjuk fel az a-acetamido-fahéjsav hidrogénezésére N-acetil-L-fenilalaninná. Az eredményeket a II. táblázat tartalmazza. II. táblázat Bisz-foszfin vegyület Optikai tisztaság (%) bázissal bázis nélkül 7. példa szerinti 59 38 8. példa szerinti 35 52 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
