177183. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás prenoxidiazin és sói előállítására
177183 6 3 etanol elegyet, ami kevés vizet is tartalmaz. A visszamaradó sürü géles anyaghoz 800 liter vizet és 50 kg nátriumhidroxidot adagolunk, a reakcióelegyet felforraljuk, majd 40 C -on a szerves fázist elkülönítjük. A terméket a toluolos oldatból nyerjük ki úgy. hogy etanolban oldott hidrogénkloriddal klórhidrátot képezünk, ami kikristályosodik. A termék 315 kg gyógyszerkészítés céljára alkalmas 3( 2.2-difenilelil-)-5-( 2-piperidinoetil)-1,2,4-oxadiazoI hidrogénklorid. Op. 192—193 C . 2. példa 48 g 3,3-difenilpropionilamidoximot és 8 g nátriumhidroxidot 300 ml toluolban oldunk, majd 68,4 g 3-piperidinopropionsav-metilésztert adagolunk hozzá. A reakcióelegyet felfűtjük és egyenletes desztillációval kb. 230 ml toluoi-metanol- víztartalmú elegyet desztillálunk le, miközben kb. 100 ml toluolt adagolunk be. Kb. 1 /2 óra után a viszszamaradó sűrű géles anyaghoz 200 ml vizet és 10 g nátriumhidroxidot adunk, a reakcióelegyet felforraljuk, majd 40 C -on a szerves fázist elkülönítjük. A terméket a toluolos oldatból nyerjük ki úgy, hogy etanolban oldott hidrogénkloriddal klórhidrátot képezünk, ami kikristályosodik. A tennék 71 g gyógyszerkészítés céljára alkalmas 3-(2.2-difeniletil)-5-(2-piperidinoetil)-l,2,4-oxadiazol hidrogén-klorid. Op. 192—193 C . 3. példa 212 g 3,3-difenilpropionilamidoximot és 50 g káliumhidroxidot 1400 ml toluolban oldunk, majd 325 g 3-piperidinopropionsavetilésztert adagolunk hozzá. A reakció-elegyet felfűtjük és kb 400 ml toluolt desztillálunk ki a sóképzésnél keletkező víz túlnyomó részével együtt. A ledesztillált toluolt közben egyenletes ütemben pótoljuk. A desztillálást kb. 1—1,5 órán át folytatva ledesztillálunk további toluol-etanol elegyet, ami még kevés vizet is tartalmaz. A visszamaradó sűrű géles anyaghoz 800 ml vizet és 50 g nátriumhidroxidot adagolunk, a reakcióelegyet felforraljuk. majd 40 C -ra hűtve a szerves fázist elkülönítjük. A keletkezett 3-(2,2-difenil-etil)-5-(2-piperidinoetil)-1.2,4-oxadiazolt a toluolos oldatból nyerjük ki. A fentiek szerint kapott 3-(2,2-difenil-etil)-5-(2-piperidinoetil)-l,2,4-oxadiazolból 144,5 g-ot 50—60 C -on feloldunk 425 g etilalkoholban, majd az így nyert oldatot 2 g derítőszénnel derítjük, szűrjük. 425 g etilalkoholban 50- 60 C -on feloldunk 97 g 2-(4’-hidroxibenzoil)-benzoesavat, majd ezt az oldatot is 2 g derítőszénnel derítjük és szűrjük. A két oldat egyesítése után, a hűtés és kevertetés hatására kikristályosodó 3-(2,2-difenil)-5-(2-piperidinoetil)l,2,4- -oxadiazol-2-(4’-hidroxi-benzoil)-benzoátot szűrjük, szárítjuk. Súlya: 230 g. Op.: 164 C Tartalom perklórsavas titrálás alapján: 99,8%. 4. példa A 3, sz. példa szerint előállított 3-(2,2-difenil-etil)-5-(2- -piperidinoetil)-l,2,4-oxadiazolból 36,15 g mennyiséget 70 ml etilalkoholban oldunk. 11,6 g maleinsavat forralás közben feloldunk 30 ml etilalkoholban. A két oldatot egyesítjük, és kb. ötperces forralás után lehűtjük, majd a kikristályosodó 3-(2,2-difenil-etil)-5-(2-piperidinoetill-l ,2,4-oxadia/ol-hidrogén-maleátot szűrjük és megszáritjuk. A kapott termék kívánt esetben kétszeres térfogatú etilalkoholból átkristályosítható. Op : 146 146.6 C Analízis: CJi N t T (477,55) elméleti: (' 67.9"„: H 6.54"..: N 8.80",,. talált: C 68.04”,,: H 6.72" : N 8.93". 5. példa 42.4 g 3.3-difenilpropionilamidoximot és 10 gr káliumhidroxidot 280 ml toluolban elkeverünk, majd 65 g 3-piperidinopropionsav-etilésztert adagolunk hozzá. A reakcióelegyet felfűtjük - így 45— 47 C -on már csak kevés oldat lan részt tartalmazó híg szuszpenziót, 60 63 C -on íredig homogén oldatot nyerünk. 70—72 C -on a reakeióelegvből géles konzisztenciájú csapadékkiválás tapasztalható, és megindul a desztilláció. Kb. 1 ura alatt a reakcióelegyről ledesztillálunk 200 ml toluolt, mely vizet és etanolt is tartalmaz. Közben a toluolt egyenletesen pótoljuk. A visszamaradó sűrű géles anyaghoz 160 ml vizet és 10 g nátriumhidroxidot adagolunk, a reakcióelegyet felforraljuk. majd 40 C -on a szerves fázist elkülönítjük. A terméket a toluolos oldatból nyerjük ki és etanolban oldott hidrogén-kloriddal klórhidrátot képezünk. A termék 63.6 g gyógyszerkészítés céljára alkalmas 3(2,2-difeniletil-)-5-(2- -piperidinoetil)-1.2.4-oxadiazol sósavsó. Op.: 192-193 C . A termék 2%,-os vizes oldata átlátszó. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás 3-(2,2-difeniletil)-5-(2-piperidino-etil)-1,2.4- -oxadiazol (prenoxdiazin) és sói előállítására 3,3-difenil-propionil-amidoxim és 3-piperidino-propion-sav-alkilészter reagáltatásával bázikus anyag jelenlétében és a kapott bázisból só képzésével, azzal jellemezve, hogy az I képletű amidoximot alkálihidroxiddal és II általános képletű — ahol R jelentése metil-, vagy etilcsoport — észterrel reagáltatjuk apoláros oldószer jelenlétében alkoholmentes közegben oly módon, hogy a reakciók melléktermékeit egyidejűleg azeotróp desztillációval eltávolítjuk, majd a prenoxdiazin bázist kívánt esetben, izolálás nélkül, vagy izolálás után szerves vagy szervetlen savval reagáltatva sójává alakítjuk. (1979. október 31.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként benzolt, toluolt, vagy xilolt alkalmazunk és a reakciót 70—140 C hőmérsékleten folytatjuk le. (1979. október 31.) 3. Az 1-2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja. azzal jellemezve, hogy a reakcióhoz II általános képletű vegyületként 3-piperidino-propionsav-etilésztert és bázikus anyagként káliumhidroxidot alkalmazunk, oldószerként toluolt használunk és a reakciót 110 C hőmérsékleten bonyolítjuk le. (1979. október 31.) 4. Az 1-3. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a prenoxdiazin bázist a reakcióelegyből izoláljuk, majd etilalkohol jelenlétében maleinsavval reagáltatva hidrogén-maleát sóvá, vagy 2-(4'-hidroxi-benzoil)-benzoesavval reagáltatva 2-(4'-hidroxi-benzoil)-benzoát sóvá alakítjuk. (1979. október 31.) 5. Az I. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, 3-<2,2-difeniletil)-5-(2piperidino-etil)-l,2.4-oxadiazol sósavsó előállítására 3,3-difenil-propionil-amidoxim és 3-pi-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
