177181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egyes, sejtanyagcsere-alapú kórformák befolyásolására alkalmas gyógyszer előállítására
3 177181 4 területen adva van a rák, sarcoma stb. keletkezésének minden helyi feltétele. A sejtek hiperfunkciójának általános vagy lokális feltételei az érintett sejtek vagy sejtcsoportok jellegétől, differenciáltsági irányától, valamint a fellépés helyétől függően önállóan, avagy egymással társult formában eredményezhetnek különböző kóros állapotokat. Ilyen kóros állapotok pl. a fekélybetegség, a cukorbaj, a tüdőasztma, az allergiás betegségek, különösen pedig a rosszindulatú daganatos kórformák, a vérképzőrendszer zavarai, érrendszeri elváltozások, egyes nőgyógyászati megbetegedések, reumás kórformák, egyes ideg- és elmekórtani elváltozások, bőrgyógyászati kórformák stb. Az említett megbetegedéseket kiváltó általános okok felismerése — a találmány szerinti megoldásra indító, s annak szerves részét képező alapgondolatom - - nemcsak a hagyományos terápiában eddig nélkülözött kauzális gyógykezelés lehetőségét adja meg, igen nagyszámú, eddig kauzálisán nem kezelhető kórformának, köztük több népbetegségnek is, hanem ezenkívül módot nyújthat a megbetegedést kiváltó állapot felismerésére, tájékozódó szűrővizsgálatok végzésére és a megelőzésre is. A találmány szerinti készítmény hatóanyagaként az endokrin mirigy-jdlegű mellékpajzsmirigy (gíandula parathyreoidea) hormonanyagát választottam, amelyből speciális előállításmóddal, illetve módokkal speciális adag-méretű gyógyszert, illetve gyógyszereket készítek. Feltételeztem ugyanis, hogy az említett sejthiperfunkción alapuló s általam tetánia-ekvivalensnek ítélt — valamennyi kórforma kedvező irányban befolyásolható olyan gyógyszerrel történő kezelés útján, amely az extracelluláris folyadéktér ionkoncentrációját fiziológiás szintre, pontosabban inkább a fiziológiás szint felső határára regula lia. Emberen a négy mellékpajzsmirigyen kívül gyakran számos aberráns is van. A mirigyek hiánya valamennyi gerincesnél halált okoz. (Julesz M.—Kovács K.: Endokrin betegségek gyógyítása és elméleti alapjai, Akad. K. Bp. 1966, 189 —190.) Ebből egyértelműen következik, hogy a teljes hatóanyag, illetve az aktív anyag termelői az egész élet folyamán a fősejtek. Mai tudásunk szerint a mellékpajzsmirigyek elsősorban fősejtekből (chromophob), továbbá oxyphil (eosinophil)-sejtekből is álló endokrin mirigyek. Igen lényeges az a megállapítás, hogy bennük : „pubertás előtt csak fősejtek találhatók” (Baló József: A részletes kórbonctan tankönyve, Medicina, Bp. 1961. p. 491.). E mirigyek parathormont tartalmaznak, amelyet 1923- -1926 között Hanson (Milit. Surg. 52, 1923 280.), Berman (Proc. Soc. exp. Biol. 21, 1924, 465.), és Collip (J. Biol. Chem. 63, 1925, 395, J. Biol. Chem. 64, 1925, 485, Medicina, 5, 1926, 1.) egymástól függetlenül fedeztek fel. A hormon oldódik vízben, tehát nyálban is kioldódik, ezenkívül rektálisan, és a légutakban is. A parathormon szerkezetére vonatkozó eddigi megállapítások is röviden megemlíthetők. A savas bontással kapott -- még jelentős hatású —maradék a molekula középső részéből származik, s az első 5 N-terminális és C-terminális lényegtelen a biológiai hatás szempontjából (C. A. 64. 6982 d). Biológiai aktivitáshoz szükséges legalább a molekula 25”„-a, a polipeptid-lánc C-terminális 20 aminosa\a. Valamivel kisebb szegmens biztosítja az immunológiai reakciót. A hormon 7 fő peptidből áll (Proc. Nat. Acad. Sei. US. 54, 1965, 1743.). Savas degradációval 35 aminosavból álló töredék kapható, ezenkívül az N-terminális rész, amely jelentős biológiai aktivitással és teljes immunológiai hatással rendelkezik. A Br€N-aI kapott 17 db N-terminális aminosavat tartalmazó fragmens megőrzi a teljes immunológiai hatást, de sem e fragmens, sem a maradék nem mutat biológiai aktivitást. Aminopeptidázzal eltávolítva a 3 N-terminális aminosavat, elvész a biológiai aktivitás, de megmarad az immunológiai hatás. A tripszinnel előállítható frakciók sem biológiai, sem immunológiai hatással nem rendelkeznek (Proc. Parathyroid Conf. 3rd 1967,44.). Kentmann a hormon mellett közelálló „izohormonokat” (frakciók) különböztet meg. Ismeretes/ek (kromatográfiásan, dialízissel stb. nyerhető), nagymértékben definiálatlan, „litoralon”-nak nevezett vízoldékony parathormon-frakció, illetve frakciók is. Aktivitása/uk magától értetődően nem több a parathormon hatásánál. E hatás természetesen biztosítható a többi ismert vizes extraktummal. illetve frakcióval is. Megszületett az első totálszerkezet-javaslat (Parathyroid Glands. 2nd Ed.. 53 -67). valamint az i 34 N-terminalis aminosavat tartalmazó tetratriakontapeptid, a természetes hormon hatásával azonos hatású szintetikus hormon szintézise (Proc. Nat. Acad. Sei. US. 68, 1971, 63—67; Amer. J. Med. 50, 1971, 639—649). Az irodalom hangsúlyozza, hogy a parathormon kimutatására, illetve kvantitatív meghatározására szolgáló biológiai próbák nem elég érzékenyek, pontosak és specifikusak. Parathormon-kivonatok bevitele állatkísérletekben nem alkalmas a hatásmechanizmus vagy a parathyreoidea-működés eldöntésére. így nem csodálkozhatunk, ha a laboratóriumi eljárásokat a különböző szerzők egészen eltérően értékelik (J din. Endocr. 26, 1966, 207.. Chir. Urol. [Firenze] 3, 1961, 255.. Metabolism 10, 1961, 771.. Ann. Endocr. [Paris] 15, 1954, 405., Acta endocr. [Kbh.] 47, 19(4,177 ,Ácta rádiói. 55.1961.43.. Orv. Hetilap 107. 1966, 591.. Kiin. Wschr. 42, 1964, 991., Radiol, austriaca 14, 1963, 305., Proc. Roy. Soc. Med. 54, 1961, 642.. Cleveland Clin. Quart. 19, 1951. 66.). Ezeket Less is a kritika nagyítólencséje alá helyezi (Less, E. ; A hyperparathyreosisok laboratóriumi diagnosztikájáról. Belgyógyász szakcsoport. End< crm Sectio. 1966. [Előadás]). Ilyen méréseknél többet jelent nck, s érnek az emberen észlelt pai athyreoidea-eredeíű kórképekben tett megfigyelések (Julesz, id. mű., 191, I95-. A vizsgálati eredmények csak a klinikai képpel egybevetve cs kontrollálva értékelhetők (Orv. Hetilap 107, 1966, 49). A parathormon lényeges tulajdonságai: Julesz (Endokrin betegségek gyógyítása és elméleti alapjai, Akad. K., Bp. 1966, p. 191) szerint: „az aminosav-sequentiának csak egy részére van szükség a biológiai aktivitáshoz (Hoffmann, 1962)”. „Ma valószínűnek tartjuk, hogy egy molekuláról van szó, amely hatni képes mind a Ca, mind a P anyagcserére (Aurbach, 195g, Rasmussen—Craig 1959, Rasmussen 1961, Rasmussen—Craig 1961)”. Mosonyi (1. Góth: Az endokrinológia újabb eredményei, Medicina, Bp. 1963, p. 271) szerint „a vér Ca tartalma a P szinttel és kiválasztással ugyancsak szoros összefüggésben áll, és így érthető, hogy a parathyreoidea-működést a foszfát-háztartás zavarai is befolyásolják. A hormon hatására közvetlenül növekszik a vizelet P-tartalma, csökken a savóban az anorganikus P-szint, a Ca-koncentráció pedig emelkedik.” (Uo„ 274:) „A Ca-háztartással legszorosabban összefügg a P-anyagcsere. A két elemnek a szérumban észlelhető reciprok sajátsága is emellett szól : a Ca-szint emelkedése az anorganikus P csökkenésével jár — és fordítva. Az emelkedett Ca-szint a pcrathyreoidea működését, és ezáltal a P kiválasztását csökkenti.” Ammon, R.—Dirschel, W., Leipzig, 1948, p. 374. „.. .elsőeredmény a P és Mg anyagos 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
