177173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-ariloxi-2-hidroxi-3-(alkil-amino)- propán- származékok előállítására
5 177173 6 mal. talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral történő bevonásával készülhetnek. Tartós hatás elérése vagy összeférhetetlenség elkerülése céljából a mag több rétegből is állhat. Hasonlóképpen tartós hatás elérése céljából a drazséburkolat is állhat több rétegből, ahol az előbb a tablettáknál említett segédanyagok alkalmazhatók. A találmány szerinti hatóanyagokat illetve hatóanyagkombinációkat tartalmazó folyékony készítmények ezenkívül még valamilyen édesítőszert, így szacharint, ciklamátot. glicerint vagy cukrot, valamint valamilyen ízesítőszert, például aromaanyagokat, így vanillint vagy naraiicsextraktumot tartalmazhatnak. Ezenkívül tartalmazhatnak szuszpenzióképző segédanyagokat vagy sűrítőszereket, így nátrium-(karboxi-metil)-cellulózt, térhálósítószereket, például zsíralkoholok etilén-oxidos kondenzációs termékeit, vagy védőanyagokat. így p-hidroxi-benzoátokat. Injekciós oldatok szokásos módon, például tartósítószerek. így p-hidroxi-benzoátok, vagy stabilizátorok. így komplexonok hozzáadásával készülnek, és ezeket injekciós fiolákba vagy ampullákba töltik. A hatóanyagokat illetve hatóanyag-kombinációkat tartalmazó kapszulákat például úgy készítjük, hogy a hatóanyagokat iners hordozókkal, így tejcukorral vagy szorbittal keverjük, és zselatinkapszulákba kapszulázzuk. Alkalmas kúpok például az ilyen célra kiszemelt hatóanyagok illetve hatóanyag-kombinációk szokásos hordozókkal, így semleges zsiradékokkal vagy polietilén-glikollal illetve ezek származékaival történő keverésével készülnek. A találmány szerinti vegyületek más farmakodinamikus hatású anyagokkal, például koszorúér-tágítókkal, így dipiridamollal, szimpatikomimetikumokkal, így izoprenalinnal vagy orciprenalinnal, szívglikozidokkal vagy trankvillánsokkal, így klórdiazepoxiddal, diazepámmal vagy oxazepámmal, értágítókkal, így glicerin-trinitráttal vagy izoszorbit-dinitráttal, vizelethajtókkal, így például klórtiaziddal, vérnyomáscsökkentőkkel, így clonidinnel, reserpinnel vagy guanetidinnel, parkinsonizmus-ellenes szerekkel. így benzhexollal, a-blokkolókkal, így phentolaminnal készült kombinációkhoz is megfelelők. A találmány szerinti l-ariloxi-2-hidroxi-3-(alkil-amino)-propánszármazékok az összes olyan kémiai eljárással előállíthatok, amelyet ismert analóg felépítésű 1-ariloxi-2-hidroxi-3-(szubsztituált aminoj-propánszármazékok előállítására már alkalmaztak. így tehát az új vegyületek szintézise úgy történhet, hogy a következő négy gyököt egymással kapcsoljuk : 1 2 3 4 1. Egy [c] általános képletű ariloxicsoportot — ahol Rr R, és R, az előbb megadott jelentésűek. 2. egy (adott esetben észterezett) —CH, CH CH,— OA általános képletű 2-hidroxi-propilén-láncot. 3. egy NRj általános képletű iminocsoportot -ahol R4 az előbb megadott jelentésű, 4. egy —Alkilén—R5 általános képletű heterociklusos csoportot — ahol Alkilén és R, az előbb megadott jelentésűek. A különböző közbülső reakciólépések elvileg bármilyen sorrendben végezhetők. Egyenként ez a következő tényleges eljárásokkal történik. a) Egy II általános képletű vegyület — ahol R,. R, és R, jelentése az előbbiekkel azonos, és Z jelentése —CH- CH \agy- CH CH Hal \ / I O OH képletű csoport, amelyben Hal jelentése halogénatom — reakciója egy III általános képletű vegyülettel — ahol R4, R, és Alkilén jelentése az előbb megadottakkal azonos. A II általános képletű vegyületek IV általános képletű fenolokból, tehát az előbbi reakcióvázlatnál 1. építőként szereplő vegyületekből — ahol Rr R, és R, az előbb megadott jelentésűek — epiklórhidrinnel, tehát az előbbi reakcióvázlatnál 2. építőként szereplő vegyülettel reagáltatva állíthatók elő. A következőkben leírt összes előállítási eljárásváltozat visszavezethető az általános négylépéses reakcióvázlatra; ezt azonban tovább részleteiben nem tárgyaljuk már. További tényleges előállítási módszerek: b) Az V általános képletű vegyületek — ahol M jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. és Rj jelentése az előbbivel azonos — reduktív aminálása VI általános képletű (adott esetben a propánlánc 2-helyzetű hidroxicsoportján észterezett) aminokkal — ahol Rp R„ R, és A jelentése az előbbiekkel azonos. Szokásos redukálószereket, így lí-tium-tetrahidrido-aluminátot. nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminátot vagy katalitikus hidrogénezést alkalmazunk. A szintézis a köztitermékként keletkező VII általános képletű Schiflf-bázisokból is — ahol Rp R,. R,, M és R, az előbb megadott jelentésűek — kiindulhat. Az eljárásváltozat kevéssé megfelelő olyan I általános képletű vegyületek előállitására, amelyekben az Rp R, és/vagy R, szubsztituensek redukálószerekkel szemben érzékenyek, például telítetlen szén-szén kötést, ciano- vagy oxo-csoportot tartalmaznak. c) Az előbbi IV általános képletű fenolok reakciója VIII általános képletű azetidinol-származékokkal — ahol A, Alkilén és R, az előbb megadott jelentésűek. d) Egy IX általános képletű amin — ahol Rp R„ R„ R4 és A jelentése az előbbiekkel azonos — kondenzációja egy X általános képletű vegyülettel — ahol X jelentése anionosan könnyen lehasítható észtercsoport, előnyösen halogénatom, mezil- vagy tozil-csoport. e) A XI általános képletű vegyületek — ahol Rp R„ R„ Alkilén és R, jelentése az előbb megadottakkal azonos, és Q jelentése karbonil-csoport — hidrolitikus oxazolidin-hasítása. Ez az eljárásváltozat csak olyan I általános képletű vegyületekhez megfelelő, amelyekben R4 jelentése hidrogénatom. ft Védőcsoport lehasítása egy XII általános képletű vegyületbő! — ahol Sch jelentése valamilyen szokásos védőcsoport, például az R,-nél felsorolt acilesoportok egyike, benzilcsoport vagy acetálcsoport — olyan I általános képletű vegyületekhez vezet — ahol A jelentése hidrogénatom. A védőcsoport lehasítása hidrolitikusan (például vizeslúgos vagy savas közegben) vagy hidrogenolitikusan (például katalitikusán aktivált hidrogénnel) történhet. Az utóbbi esetben a redukcióra érzékeny csoportokat tartalmazó vegyületek előállítása nem lehetséges. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
