177154. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás dimer vinka alkaloidok előállítására
15 177154 16 II. táblázat Leukémia L-1210 elleni hatás (26 napos vizsgálat) Dózis mg/kg I—6 +1-túlélés %-7 + 1-8 jelű vegyület túlélő AP(g) összes I túlélés % —6 jelű vegyület túlélő AP(g) összes 1-7-túlélés % ► 1—8 jelű vegyület túlélő AP(g) összes 25,00 toxikus toxikus 150 5/10 —2,1/+1,6 5,00 195 9/10 +0,58/+1,3 toxikus 148 2/10 +2/3/+1,6 2,50 190 8/10 + 1,3/+1,3 196 9/10 —2,3/+l,6 104 0/10 +0,4/+1,6 0,50 154 4/10 +0,5/+1,3 173 5/10 +0,4/+1,6 103 0/10 +0.7/+1.6 0,50 120 0/10 +0,8/+1,3 98 0/10 +0,7/+1,6 100 0/10 + 1,8/+1,6 Vinblasztin-szulfát Vinblasztin-szulfát Vinblasztin-szulfát 0,50 200 10/10 +0,5/+1,3 198 9/10 +0,1/+1,6 198 9/10 +0,1/+1,6 0,05--146 3/10 +0,1/+1,6 146 3/10 +0,1 /+1,6 AP(g) = a kezelt és kezeletlen egerek súlyváltozásának aránya Szabadalmi igénypontok: 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves 1. Eljárás az I általános képletű dimer vinka-al- oldószerben, feleslegben vett reakcióképes immókaloidok előállítására, ahol R”3 hidrogénatomot niumion-képző vegyület jelenlétében hajtjuk végre, jelent, R’3 hidrogénatomot vagy hidroxil-csoportot 30 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási jelent, vagy R’3 és R”3 együtt karbonil-csoportot módja, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként képez, vagy R’3 és R’s együtt epoxi-csoportot metilénkloridot, diklóretánt vagy kloroformot haszvagy kettőskötést jelent, R\ hidrogénatomot vagy nálunk. metoxikarbonil-csoportot, R's hidrogénatomot vagy 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási etil- vagy hidroxil-csoportot, R”5 hidrogénatomot 35 módja, azzal jellemezve, hogy a IV általános képvagy etil-csoportot, R’6 hidrogénatomot vagy etil- letű dimer vegyületet egy alkálifém-bórhidriddel -csoportot jelent, míg R| jelentése hidrogénatom alkoholban redukáljuk. vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, R2 jelentése 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási hidrogénatom vagy metoxi-csoport, R3 és R4 jelen- módja, azzal jellemezve, hogy II általános képletű tése hidrogénatom, vagy R3 és R4 együtt kettős- 40 kiindulási vegyületként vindolint, 14,15-dihidro-vinkötést jelent, R5 hidrogénatomot vagy hidroxil-cso- dolint, vindorozint vagy 2,16-dihidro-Na-metil-l 1- portot jelent, R6 jelentése hidrogénatom, metoxi- -metoxi-taberzonint, III általános képletű vegyületkarbonil- vagy hidrazido-csoport és R7 hidrogén- ként koronaridint, katarantint, allokataracitint, atomot vagy acetiloxi-csoportot jelent, azzal a ki- 15,20-dihidro-katarantint, vagy 15,20-dihidro-allokakötéssel, hogy ha R’6, R’3 és R”3 egyaránt hidro- 45 tarantint használunk. génatomot, R’s etil-csoportot, R”s hidroxil-csopor- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eltot, R’4 metoxikarbonil-csoportot, R2 metoxi-cso- járás továbbfejlesztése daganatgátló hatású portot jelent, R3 és R4 együttesen kettőskötést gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezképez, Re metoxikarbonil-csoportot és Rs hidroxil- ve, hogy a kapott I általános képletű vegyület, -csoportot jelent, akkor R, és R7 jelentése hidro- 50 ahol R’3, R”3, R’4, R’s, R”s és R’6, illetve R,, génatomtól eltérő szubsztituens, azzal jellemezve, R2, R3, R4, Rs, R6 és R7 jelentése az 1. igényhogy egy fi általános képletű alkaloidot, ahol R,, pont szerinti, azzal a kikötéssel, hogy az I általá- R2, Rs, R4, Rs, R6 és R7 jelentése a fenti, egy nos képletű vegyület vinblasztintól, 14,15-dihidroreakcióképes immóniumion-képző vegyület, előnyö- -vinblasztintól, 11,15-dihidro-vinkrisztintől, sen egy szerves vagy szervetlen sav halogenidje, 55 14,15-dihidro-demetil-vinblasztintól, demetil-vinanhidridje vagy sója jelenlétében, előnyösen blasztintól, leurozintól, N-formil-leurozintól és közömbös gáz-atmoszférában egy III általános N-demetil-leurozintól eltér, a gyógyszerkészítésben képletű alkaloiddal, ahol R3, R 3, R4, R 5, R”5 szokásos hígítószerekkel és adott esetben egyéb és R 6 jelentése a fenti, reagáltatunk, és a kapott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerré alakítjuk. IV^ általános ^ képletű dimer vegyületet, ahol R’3,60 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási R’s, R’si R’ s és R’6, valamint Rí, R2, R3, módja, azzal jellemezve, hogy I általános képletű R4, R5, R6 és R7 jelentése a fenti és Xe egy hatóanyagként szerves vagy szervetlen sav anionja, előnyösen egy alkálibórhidriddel vagy katalitikus hidrogénezéssel Ais’-20’-dehidroxi-vinblasztint redukáljuk. 65 epi-16’-A15 -20’-dehidroxi-vinblasztint, 8
