177133. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-és helyzetben alfa-aminooxisavat tartalmazó angiotenzin-II-antagonista hatású angiotenzin-II analógok előállítására
13 177133 4 1.2 ml a tioanizolt. Az oldatot 1,5 órán át 0 °C-on tartjuk, majd az anyagot 150 ml száraz éterrel kicsapjuk, szűrjük és 30-30 ml éterrel kétszer mossuk. így 0,6 g (90%) (D-OAla1, Leu8)-angiotenzin-II-t kapunk, amelyet a megadott módon tisztítunk. R8 =0,33, R® = 0,61, Rj = 0,56, EGiu=1,10, Aminosav-analízis: Pro: 1,02 (1), Val: 1,0 (1), Leu: 1.02 (1), Ile: 1,03 (1), His: 1,01 (1), Arg: 0,92 (1), Tyr: 0,8 (1). 5. példa (Aminooxiacetil1, Ile8)-angiotenzin-II-diacetát előállítása 100 mg (aminooxiacetil1, Ile8 )-angiotenzin-II oktapeptidet - amelyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő — 20 ml 0,5 mólos vizes ecetsavoldatban oldunk és az oldatot liofilizáljuk. Ily módon az oktapeptid diacetát-sóját kapjuk, amelyben a peptidtartalom az ibolyántúli spektrum alapján meghatározva 89%, op.: 228-232 cC. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az X-Arg-Val-Tyr—Ile—His-Pro-Y I I általános képletű peptidek — e képletben az aminosavak L-konfigurációjúak, X valamely,, a-helyzetben aminooxicsoportot tartalmazó 2—5 szénatomos alkánkarbonsav gyökét, előnyösen aminooxiacetil- vagy L-a-aminooxipropionilcsoportot és Y L-leucil- vagy L-izoleucil-csoportot jelent - valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely H—Arg(A)—Val—Tyr(B)—Ile—His(E)-Pro—Y-OG II II általános képletű reakcióképes heptapeptid-származékot, ahol A jelentése az Arg guanidinocsoportjának átmeneti megvédésére alkalmas, előnyösen nitro- vagy tozilcsoport, B jelentése a Tyr aromás hidroxilcsoportjának átmeneti megvédésére alkalmas csoport, előnyösen benzil- vagy szubsztituált benzilcsoport, 5 E jelentése a His imidazolcsoportjának átmeneti megvédésére alkalmas csoport, előnyösen dinitrofenil-csoport és 10 G a C-terminális alifás aminosav karboxilcsoportjának védésére szolgáló olyan csoportot jelent, amely enyhe savas behatásoknak ellenáll, de katalitikus 15 hidrogenolízissel vagy vizes ásványi sav, illetve vizes vagy alkoholos alkálifémhidroxid-oldat hatására eltávolítható, valamely III általános képletű vegyülettel reagál tatunk, ahol 25 Z jelentése valamely acidolízissel vagy katalitikus hidrogenolízissel vagy katalitikus hidrogenolízissel eltávolítható csoport, előnyösen benziloxikarbonil- vagy t-butiloxikarbonilcsoport, X a fenti jelentésű és 30 M jelentése hidroxilcsoport vagy valamely aktiváló csoport, előnyösen pivaloiloxi-, nitrofenoxi-, 2,3,5-triklórfenoxi-, pentaklórfenoxi-, pentafluorfenoxi-, N-szukcinimidoxi- vagy azidcsoport, és a kapott 35 Z—X—Arg(A)—Val—Tyr(B)—Ile—His(E)—Pro—Y—OG IV IV általános képletű védett tripeptid védőcsoport- 40 jait szelektíven vagy egyszerre eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal 45 jellemezve, hogy valamely I általános képletű pepiidet - ahol X és Y jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal — vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos módon hordozó- 50 és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 824396 - Zrínyi Nyomda, Budapest 7
