177117. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-karboxi-alkoholok rezorválására
MAGYAR nëpkOztarsasag SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY 177117 Bejelentés napja: 1978. XI. 16. (MA-3061) Nemzetközi osztályozás: C 07 B 19/00 OKSZAGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1981. I. 28. Megjelent: 1982. VII. 31. Feltalálók: Szabadalmas: Kiaicsovits Ferenc vegyész, 50%, Ötvös László vegyész, 25%, Moravcsik Ernő Magyar Tudományos Akadémia vegyész, 15%, Tüdős Ferencné vegyész, 10%, Budapest Központi Kémiai Kutató Intézete, Budapest Eljárás 1-karboxi-alkoholok rezolválására 1 A találmány tárgya eljárás 1-karboxi-alkoholok rezolválására. Az alkoholok rezolválására szolgáló ismert eljárások rendkívül nehézkesek, és csak több műveleti lépésben valósíthatók meg. A legszélesebb körben 5 alkalmazott módszer szerint (Organic Reactions II, John Wiley and Sons, New York 119491, 376-414. o.) a rezolválandó alkoholt egy dikarbonsawal, rendszerint ftálsawal vagy borostyánkősavval reagáltatva savanyú félészterré alakítják, az így kapott vegyüle- 10 tét optikailag aktív bázissal reagáltatják, és a kapott diasztereomer sópár egyedi komponenseit megfelelő oldószerből végzett, többlépéses frakcionált átkristályosítással elválasztják egymástól. Az antipódok elkülönítése után a sóból savas kezelései felszabadítják 15 a savanyú félésztert, a savanyú félésztert lúggal hidrolizálják, végül a kívánt optikailag aktív alkoholt elkülönítik a reakcióelegyből és ismert módon, például desztillációval vagy átkristályosítással tisztítják. 20 Ez az eljárás négy különálló kémiai reakciólépésből és három további elkülönítési és tisztítási műveletből áll. Ez utóbbi műveletek egyike, az egyedi diasztereomer sók elválasztása igen hosszadalmas, több részlépésből álló folyamat, optikailag tiszta 25 végtermék ugyanis csak úgy állítható elő, ha az átkristályosítási lépések számát kellőképpen megnövelik. Mindezek eredményeként az ismert rezolválási módszerrel a kívánt optikailag aktív alkoholt a kiindulási racém elegyre vonatkoztatva csak kis ho- 30 2 zammal lehet elkülöníteni, és sok esetben csak az egyik enantiomert lehet optikailag tiszta formában előállítani. A szakirodalomban enzimes rezolválási módszereket is ismertettek, amelyek lényege az, hogy a racém alkohol megfelelő karbonsavval képezett észterét enzim jelenlétében hidrolizálják. Ez a módszer azonban csak akkor vezet eredményre, ha az alkalmazott enzim az egyik enantiomer észterét lényegesen nagyobb sebességgel hidrolizálja, mint a másikat. A Can. J. Chem. 52, 469 (1974) és a Tetrahedron Letters 5, 309 (1975) közlemény racém alkoholok enzimes rezolválására vonatkozó kísérleteket ismertet. E kísérletek során a racém alkoholokat a-kimotripszinre specifikus karbonsavakkal, tehát (J-aril-propionsavakkal vagy aril-vaj savakkal képezett észtereikké alakították, ér a kapott észtereket a-kimotripszin jelenlétében hidrolizálták. Ezeknek a kísérleteknek a során megállapították, hogy a két enantiomer észterének hidrolízis-sebessége nem tér el olyan mértékben egymástól, amely lehetővé tenné az enantiomerek elkülönítését. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy ha az aszimmetriacentrumon egymástól nagymértékben eltérő térigényű csoportokat hordozó 1-karboxi-alkoholokat a-kimotripszinnel hidrolizáljuk, az egyes enantiomerek észtereinek hidrolízis-sebessége nagyságrendekkel eltér egymástól, így egyszerű módon 177117
