177104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5',-dezoxi-5-fluor-citidin és -uridin előállítására

MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMI

LEÍRÁS

177104

0

Bejelentés napja: 1977. XII. 16. (HO-2030) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbségé:

Nemzetközi osztályozás:

C 07 H 19/06

1976. XII. 20. (752.510)

x;

ORSZÁGOS

Közzététel napja: 1981. I. 28.

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

Megjelent: 1982. VI. 30.

Feltaláló:

Cook Alan Frederick vegyész Cedar Grove, N.J. Amerikai Egyesült Államok

Szabadalmas:

F. ;Hoffmann-la Roche et Co. Aktiengesellschaft Bázel, Svájc

Eljárás 5’-dezoxi-5-fluor-citidin és -uridin előállítására

1

Találmányunk tumorellenes szerként felhasználható új pirimidin-nukleozidok előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás az új 5’-dezoxi-5-fluor-citidin és 5’-dezoxi-5-fluor-uridin és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, va- 5 lamint az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű 5’-dezoxi-5-Quor-citidin és 5’-dezoxi-5-fluor-uridin (mely képletben P jelentése az (A) vagy (B) képle- 10 tű csoport) és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű (mely képletben R jelentése izopropilidén-csoport és P a fenti 15 jelentésű) vegyületet hidrolizálunk; vagy

b) valamely (III) általános képletű 5’-dezoxi-5’-halogén-5-fluor-citidint vagy 5’-dezoxi-5’-halogén-5- -fluor-uridint (mely képletben X jelentése halogénatom és P a fenti jelentésű) iners szerves oldószer- 20 ben katalitikusán hidrogénezünk vagy egy komplex fémhidriddel redukálunk,

és kivánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet (mely képletben P jelentése a fent megadott) gyógyászatilag alkalmazható sav- 25 addiciós sót képező savval reagáltatjuk.

A „gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós säe” kifejezésen az 5 ’-dezoxi-5-fluor-citidin és S’-dezoxi- 5-fluor-uridin szervetlen vagy szerves savakkal 30

2

képezett, gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit értjük (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, foszfátok, szulfátok, nitrátok; illetve acetátok, formiátok, maleátok, fumarátok vagy benzoátok).

Eljárásunk a) változata szerint a nukleozid 2’,3’-helyzetű izopropilidén-csoportját önmagában ismert módon hidrolitikus úton hasítjuk le. így pl. az izopropilidén-csoportot trifluorecetsawal szobahőmérsékleten történő kezeléssel hasítjuk le.

Eljárásunk b) változata szerint a (III) általános képletű 5’-halogén-vegyületet poláros protikus oldószerben végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel könnyen a megfelelő 5’-dezoxi-vegyületté alakíthatjuk. A hidrogénezést előnyösen alkanolos (pl. metanolos) közegben, nemesfém-katalizátor (pl. adott esetben hordozóra felvitt palládium, pl. szénre vagy báriumszulfátra felvitt palládium) vagy nikkel jelenlétében végezhetjük el. A hidrogénezést 0-60 c-os hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten és 1-5 atm. nyomáson - előnyösen atmoszférikus nyomáson - végezhetjük el. A reakciót szerves bázis (előnyösen valamely kis szénatomszámú trialkilamin, pl. trietilamin) jelenlétében végezhetjük el.

Az 5’-halogén-vegyületeknek a megfelelő 5’-dezoxi-vegyületekké történő átalakítását továbbá komplex fémhidridekkel is elvégezhetjük. E célra pl. tributilónhidridet, nátriumcianobórhidridet vagy lítium-trietilbórhidridet alkalmazhatunk. A redukciót 0-100° Cos hőmérsékleten, az ilyen típusú

177104