177098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új peptidil ng-karboxi-L-arginin-aldehid-származékok előállítására
13 177098 14 nyú dietiléter-petroléter-eleggyel dörzsöljük el, és a kiszűrt anyagot is ilyen eleggyel mossuk. 6,4 g (62%) cím szerinti terméket kapunk. Rf 0,32-0,42. 4. lépés: 5 /3-fenil -D-laktil-Lrprolil-NG-karboxi-L-arginin-aldehid 6,2 g (9mmól) védett tripeptid-aldehidet (5. példa, 3. lépés) feloldunk 100 ml 75%-os vizes eta- 10 nolban, és 1 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiával követjük (a védett tripeptid-aldehid és. az NG-karboxi-származék Rf* értéke 0,92—0,97 illetve 0,56-0,66). A reakció 15 végén a katalizátort kiszűrjük, 30 ml vízzel mossuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson kb. 30-40 ml-re töményítjük. A maradékot 100 ml vízzel hígítjuk, a vizes oldatot 30 ml metilén-kloriddal kirázzuk, majd megfagyasztjuk és liofilizáljuk. 20 3,8 g cím szerinti terméket kapunk. Rf 0,56—0,66. [ö]d° = —81 ±1° (c = 1, vízben). Aminosav analízis: Arg—H = 0,96 (NH3-ként mérve), Pro= 1,00 (vonatkoztatási alap). Mólsúly az aminosav analízis alapján = 470. 25 Kénsavval felszabadítható C02% = 9,6, báriumkarbonátként leválasztható C02% = 1,3. Szabadalmi igénypontok: 30 1. Eljárás I általános képletű új, peptidil-NG-karboxi-L-arginin-aldehid-származékok és gyógyászatilag felhasználható savaddíciós sóik előállítására — ahol X jelentése hidrogénatom, benzoil- vagy terc-butiloxikarbonil-csoport, Y jelentése D-fenilalanin-, j3-fenil-D-tejsav- vagy D-allo-izoleucin-csoport és Pro jelentése L-prolin-csoport - guanidino-csoportján és N- illetve O-terminálisán hidrogenolízissel eltávolítható uretán-típusú védőcsoporttal, előnyösen benziloxikarbonil-csoporttal védett, vagy adott esetben N-terminálisán terc-butiloxi-karbonil- vagy benzoil-csoporttal védett I általános képletű peptidil-L-arginin-aldehidekből a védőcsoport(ok) eltávolításával, azzal jellemezve, hogy a védőcsoport vagy védőcsoportok eltávolítását rövidszénláncú alkanol — víz 1 : 1 - 9 :1 arányú elegyében — katalitikus hidrogénezéssel végezzük és kivánt esetben a kapott bázist önmagában ismert módon gyógyászatilag felhasználható savval savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a katalitikus hidrogénezést 3 :1 arányú rövidszénláncú alkanol és víz elegyben végezzük. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése főként véralvadásgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több I általános képletű vegyületet - ahol X, Y és Pro jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy ezek gyógyászatilag felhasználható savaddíciós sóit adott esetben egyéb — az I általános képletű vegyületekkel szinergizmust nem mutató — gyógyászati hatékonyságú vegyületekkel és/vagy gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverve a gyógyszerkészítésben szokásos módon tabletta, kapszula, kúp, injekciós oldat, emulzió, szuszpenzió alakjában gyógyszerkészítménnyé alakítunk. 1 rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 824392 - Zrínyi Nyomda, Budapest
