177041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-helyettesített-daunomicin-származékok előállítására

15

177041

16

lünk az 5. példában ismertetett módon. 0,8 g 4-de- 1. Táblázat folytatása

metoxi-44zobutUoxi-daunomicinont kapunk. ----------------------------------------------Beadás

Vegyidet

(i.p.) a

Dózis

Tumor-5

(neve és

jelzett

gátló

41. példa

jelzése)

napokon

hatás, %

4-Demetoxi-4-izobutiloxi-N-trifluoraecetil--daunomicin

4-Demetoxi-4-50,0

119

10-etoxi-dauno-25,0

131

micin- HC1

12,5

119

0,7 g 4-demetoxi-4-izobutiloxi-daunomicinont

Mar 54 —

5, 9, 13

6,35

110

0,63 g 2,3,6-tridezoxi-3-trifluoracetamido-4-0- triflu-NSC 281629 D

3,13

91

oracetil-alfa-L-lixopiranozil-kloriddal kezelünk 0,5 g trifluormetán-szulfonsav-ezüstsó jelenlétében, a 6.

15

4-Demetoxi-4-50,0

89

példában megadott módon. 0,3 g 4-demetoxi-4-izo-izopropiloxi-25,0

135

butiloxi-N-trifluoracetil-daunomicint kapunk.

-daunomicin

12,5

162

• HC1

5, 9, 13

6,25

118

Mar 63 -3,13

126

20

NSC 28316 D

42. példa

4-Demetoxi-4-50,0

155

4-Demetoxi-4-izobutiloxi-daunomicin--benziloxi-25,0

99-hidroklorid-daunomicin- HC1

12,5

107

25

Mar 64 -5, 9, 13

6,25

107

NSC 286628 D

3,13

105

0,25 g 4-demetoxi-44zobutdoxi-N-trifluoracetd -daunomicint 0,15 M vizes nátriumhidroxid-oldattal

4-Demetoxi-4-50,0

122

kezelünk a 7. példában ismertetett módon 0,080 g-ciklohexil-25,0

110

4-demetoxi-4-izobutiloxi-daunomicin-hidrokloridot

30

oxi-daunomi-12,5

103

kapunk.

cin • HC1

5, 9, 13

6,25

109

Mar 67 - NSC 286631

3,13

108

Biológiai aktivitás 35

A találmány szerinti vegyületeket a National Institute of Health (Bethesda, Amerikai Egyesült Államok) intézetében vizsgáltuk meg leukémia limphodta P388-val szemben, a Cancer Chemo- 40 therapy Reports, Part 3, Vol. 3, p. 9 (1972) helyen leírt vizsgálati módszer alkalmazásával. A vegyületek hatását a daunomicinéval hasonlítottuk össze. Tumor sejtekkel fertőzött egereknek az 5.,

9. és 13. napon adtuk be a vizsgált vegyületeket 45 injekcióban. így a tumor-átültetéstől számított 5. napon kapták az első kezelést, majd 4 napos időközökben a többit. Néhány új, találmány szerinti antradklin-származék tumorgátló aktivitását az alábbi táblázatban összefoglalt adatokkal szemléltet- 50 jük.

Vegyidet (neve és jelzése

Beadás (i.p.) a jelzett napokon

Dózis

Tumorgátló hatás, %

Daunomi-5, 9, 13

32,0

101

cin • HC1

16,0

119

NSC 82151

8,0

144

4,0

122

2,0

122

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás új (I) általános képletű 4-helyettesített daunomicin-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, ahol

Rj jelentése 2—4 szénatomos alkil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport vagy valamely (II) általános képletű fenil-alkil-csoport, ahol X jelentése hidrogénatom, n értéke 1

R2 jelentése hidrogénatom vagy trifluoracetil-csoport,

azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol R! jelentése a fenti, kondenzálószer jelenlétében 2,3,6-tridezoxi-3-trifluoracetamido-4-O-trifluoracetil- alfa-L-lixopiranozil-kloriddal reagáltatunk, a kapott (IX) általános képletű OjN-helyzetben védett glikozidot katalizátor jelenlétében metanollal kezeljük, a kapott, R2 helyében trifluoracetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, ahol Rt jelentése a • fenti, kívánt esetben bázissal az R2 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, és ugyancsak kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy kondenzálószerként trifluormetán-szulfonsav-ezüstsót alkalmazunk.

8