177041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-helyettesített-daunomicin-származékok előállítására

7

177041

8

4-Demetoxi-4-izopropiloxi-N-trifluoracetil-daunonücin

1 g 4-demetoxi-4-izopropiloxi-daunomicinon és 0,95 g 2,3,6-tridezoxi-3-trifluoracetamido-4- O-trifluoracetil-alfa-L-lixopiranozil-klorid 100 ml vízmentes diklómetánnal készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk vízmentes dietiléterben oldott 0,8 g trifluormetán■szulfonsav-ezüstsót. 1 óra elteltével a reakcióelegyet vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot 1 csepp trietilamint tartalmazó metanolban oldjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk (szilikagél töltet, eluálószer kloroform és aceton 95 :5 térfogatarányú elegye). 0,6 g 4-demetoxi-4-izopropfloxi-N-trifluoracetil-daunomicint kapunk.

PMR spektrum: (deuterokloroform) S-értékek:

1,33 (dublett, CH3-C-S’),

1,53 [dublett, (CH3)2=C(H)-],

2,43 (szingulett, CH3CO),

4,74 [multiple«, -0-CH(CH3)2],

5,20 (széles szingulett, C~7-H),

5,49 (széles szingulett, C-l’-H),

7,1-8,1 (multiple«, 3 aromás proton),

13,15 és 14,05 (két szingulett, fenolos hidroxi-csoportok).

Az olvadáspont: 115—120 °C.

11. példa

12. példa

4-Demetoxi-4-izopropiloxi-daunomicin-hidroklorid

0,5 g 4-demetoxi-4-izopropiloxi-N-trifluoracetil-daunomicint 10 ml acetonban és 30 ml 0,15 M vizes nátriumhidroxid-oldatban oldunk, és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk.

Az oldatot ezután oxálsawal megsavanyítjuk, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal gyorsan semlegesítjük, a terméket vízzel extraháljuk, és szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk, és ekvimoláris mennyiségű sósav metanolos oldatával kezeljük. Dietiléter hozzáadására 0,2 g 4-demetoxi- 4-izopropiloxi-daunomidn-hidroklorid válik ki, amelyet szűréssel különítünk el. Az azonosítást vékonyréteg-kromatográfiával Kiesel-gél F 254 lemezeken végeztük. Az alkalmazó« oldószer-rendszer, CHC13(CH30H)H20 (130 : 60 :10) és az Rf = 0,50.

13. példa

4-Demetoxi-4-benziloxi-06,07,0*1 -trietoxi-karbonil-daunomicinon

8 g 4-demetoxi-4-hidroxi-06,07,0*1 -trietoxi-karbonil-daunomicinon, 8 g ezüstoxid, 8 ml benzilbro-mid és 200 ml diklórmetán elegyét 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Szűrés után az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk (szilikagél töltet, eluálószer diklórmetán). Benzolból kristályosítva 7 g 4-demetoxi-4-benziloxi-08 6,07,011 - trietoxi-karbonil-daunomicinont kapunk.

PMR spektrum: (deuterokloroform) ő-értékek:

1,1—1,8 [multiple«, 3 CH3—C(H2)—],

2,36 (szingulett, CH3CO),

4.0- 4,65 [multiple«, 3 CH2-C(H3)-],

5,20 (szingulett, CH20),

6,25 (széles szingulett, C—7—H),

7.0— 7,9 (multiple«, 8 aromás proton).

14. példa

4-Demetoxi-4-benziloxi-7 -O-etoxi-karbonil-daunomicinon

6 g 4 -demetoxi-4-benziloxi-06,07,0*1 -trietoxi-karbonil-daunomicinon 20 ml- kloroformmal és 80 ml benzollal készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetünk 50 ml benzolos 0,5 M morfolin-oldatot. Az elegyet benzolban felvesszük, és vizes oxálsav-oldattal mossuk. A szerves fázist vízzel mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot dietiléterből kristályosítjuk. 3 g 4-demetoxi-4-benziloxi-7-0-etoxi-karbonü-daunimicinont kapunk.

PMR spektrum: (deuterokloroform) 8 -értékek:

1,36 [triple«, CH3-C(H2)-],

2,40 (szingulett, CH3CO),

4,27 [kvartett, CH2-C(H3)-],

5,10 (szingulett, CH2—O—),

6,15 (széles szingulett, C—7—H),

7,0—7,9 (multiple«, 8 aromás proton),

13,00 és 13,75 (két szingulett, fenolos hidroxil-csoportok).

15. példa

4-Demetoxi-4-benziloxi-daunomicinon

Az 5. példában megadott módon járunk el. 3 g 4-demetoxi-7-benziloxi-7-0-etoxi-karbonil-daunomicinonból 2,1 g 4-demetoxi-4-benziloxi-daunomicinont kapunk.

PMR spektrum: (deuterokloroform) ő-értékek:

2,33 (szingulett, CH3CO),

5,10 (szingulett, CH2-0-),

6,9-7,8 (multiple«, 8 aromás proton),

12,85 és 13,70 (két szingulett, fenolos hidroxil-csoportok).

16. példa

4-Demetoxi-4-benziloxi-N-trifluoracetil--daunomicin

A 6. példában ismertetett módon eljárva, 1 g 4-demetoxi-4-benziloxi-daunomicinonból 0,35 g

4-de me t oxi-4-benziloxi-N-trifluoracetil-daunomicint kapunk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4