177031. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-[(4-kinolinil)-amino]-5-fluor-benzoesav-származékok előállítására
11 177031 12 5 g, 13. példa szerinti termék, 100 ml etanol, 10 ml víz és 2 ml koncentrált sósavoldat elegyét forrásig hevítjük. Az elegy et szárazra pároljuk, a maradékot felvesszük vízzel, keverjük és szűrjük. 2N nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, vízzel pasztává alakítjuk és kemencében szárítjuk. 4,5 g kristályos anyagot kapunk, melyet butanolból átkristályosítva tisztítunk. 3,9 g anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 197 -198 °C. 16. példa 2-(8-trifluor-metil-4-kinolinil-amino)-5-fluor-benzoesav-2-[4-(3-trifluor-metil)-fenil-piperazin-1-il]-etilészter és hidrokloridsója előállítása [(!) általános képletű vegyület, X = 8-helyzetű trifluor-metil-csoport, R = 2-/4-(3-trifluor-metil)-fenil-piperazin-1 -il/-etil-csoport] a) 2-(8-trifluor-metil-4-kinolinil-amino)-5-fluor-benzoesav-2-[4-(3-trifluor-metil)-fenil-piperazin-l-il]-etilészter előállítása A 13. példában leírt módon járunk el, kiindulási anyagként 2-(8-trifluor-metil-4- kinolinil-amino)-5- -tluor-benzoesav-metilésztert, melyet all. példában leírt módszerrel állítottunk elő, valamint 2-[4-(3-tri- 1 luor-metil)-fenil-piperazin-l-il]-etanolt alkalmazva. b) A hidrokloridsó előállítása Az a) rész szerint előállított nyersterméket feloldjuk abszolút etanolban, etanolos hidrogén-kloridoldatot, majd vízmentes étert adunk hozzá. Hagyjuk kikristályosodni, szűrjük, leszívatjuk vízmentes éterrel mossuk, szárítjuk; a cím szerinti terméket kapjuk, melynek olvadáspontja 230-240 °C (bomlás közben). 17. példa 248-klór-4-kinolinil-amino)-5-fluor-benzoesav-2-(dimetil'amino)-etilészter és hidrokloridsója előállítása 1(1) általános képletű vegyület, X = 8-helyzetű klóratom, R = 2-(dimetil-amino)-etilcsoport] a) 2-(8-kIór-4-kinolinil-amino)-5-fluor-benzoesav-metilészter előállítása 11,88 g 4,8-diklór-kinolin és 10,14 g 2-amino-5- -fluor-benzoesav-metilészter 60 ml 2N sósavval készített oldatának elegyét két és fél óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. Ezután az elegyet körülbelül 0°C hőmérsékletre hütjük, szűrjük, leszívatjuk, a nedves maradékot feloldjuk 125 ml langyos metanolban és az oldatot meglúgosítjuk trietil-aminnal. Az oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, szűrjük, leszívatjuk, a csapadékot vízzel mossuk és szárítjuk. 8,3 g nyers észtert kapunk, melyet metanolból átkristályosítva 7,39 g 196°C-on olvadó terméket kapunk. b) 2-(8-klór-4-kinolinil-amino)-5 -fluor-benzoesav-2-(dimetil-amino)-etilészter előállítása A 7. példa b) részében leírt módon járunk el, kiindulási anyagként 6,61 g a) rész szerinti módszerrel előállított terméket és 4 ml 2-(dimetil-amino)-etanolt alkalmazva. 6,8 g bázist kapunk, melynek olvadáspontja 121—122 °C. c) A hidrokloridsó előállítása A fenti módon előállított termék 5,245 g-ját feloldjuk 10 ml vízmentes etanolban, és hozzáadunk 2,05 ml 6,6N etanolos hidrogén-klorid-oldatot. Az elegyet jégen hűtjük, szűrjük, leszívatjuk és a csapadékot etanol/éter 1 :4 arányú elegyével, majd éterrel mossuk. 5,34 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 198 °C. 18. példa A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény előállítása A következő összetételű préselt tablettákat állítjuk elő: Az első példa terméke 50 mg Adalékanyagok egy préselt tablettára számítva 350 mg Az adalékanyagok a következők: laktóz, talkum, keményítő, magnézium-sztearát. 19. példa A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény előállítása A következő összetételű préselt tablettákat állítjuk elő: A 14. példa terméke 50 mg Adalékanyagok egy préselt tablettára számítva legfeljebo 350 mg Az adalékanyagok a következők: laktóz, talkum, keményítő, magnézium-sztearát. 20. példa Farmakológiai vizsgálatok a) Az 1., 3., és 12-36. példák termékei által kifejtett analgetikus aktivitás vizsgálata A vizsgálat azon a Koster, R., és munkatársai [Fed. Proc., 18, 412 (1959)] által leírt tényen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
