176936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új halogén-pregnám-diének előállítására
176936 hidroxi-pregna-1,4-di én-3,20-dion /2,9 cL-diklór-parametazon/, ennek 17ok- és 21-monoésztere, és a 17dL> 21-diésztere, különösen a ciklikus 17,21-diésztere. Ezek a vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így például különösen nagy a gyulladásgátló hatásuk, amint ezt állatkísérletekben, például patkányon idegentest által előidézett granuloma-vizsgálattal kimutattuk: helyi alkalmazásnál vattacsomóként 0,0003 és 0,03 mg-os dózisban kifejezett a gyulládásgátló hatásuk. Hatásuk a thymusra ilyen kezelési módnál csak 0,03 mg feletti mennyiségnél jelentkezik, mig a mellékvesékre, valamint a testsúlyra csak 0,3 mg-on felüli adagban hatnak. így például mind a 2,9oC-diklór-parametazon-21-pivalát, mind pedig a 2,9oCs.-diklór-parametazon-17,21-dipropionát az emlitett alkalmazási mód esetén a patkánykisérleteknél 0,001 mg/préselt vattadarab alkalmazásánál ?D20-50“efc mufcafc* az uj vegyületek gyulladásgátló szerként használhatók; főleg a bőrgyógyászatban. Ugyanakkor azonban más hasznos anyagok, főleg gyógyászatilag hatásos vegyületek értékes közbenső termekéi is. Glükokortikoidok 2-klór-származékai - a parametazon 2- -klór-származékai - és a 9«^-helyzetben fluoratomot tartalmazó glükokortikoidok - a flumetazon - ismertek /3 652 554 sz. amerikai szabadalmi leirás/. Á 9c>i*-helyzetü fluoratomnak klóratommal való helyettesitésével rendkivül nagy gyulladásgátló aktivitással rendelkező és részben más, illetve fokozott hatásspektrumu glükokortikoid-származékokat kaptunk. Az I általános képlet vegyületek önmagában ismert módon állithatók elő, különösen úgy, hogy a/ egy II általános képletü vegyületben, ahol R^ és Rp jelentése a fenti, adott esetben a 11-hidroxi-csöpört átmeneti védelme mellett az 1,2-kettőskötésre klórt addicionálunk, és a kapott 1,2-diklór-vegyületből sósavat hasitunk le, vagy b/ egy III általános képletü vegyületet, ahol R^ és Rp jelentése a fenti, hipoklorossavval, vagy hipoklórossavat leadó szerrel kezelünk, vagy c/ egy TV általános képletü vegyületet, ahol R^ és Rp jelentése a fenti, sósavval, vagy sósavat leadó szerrel kezelünk és kivánt esetben valamely I általános képletü vegyületben, ahol az R^ és Rp csoportok legalább egyike észterezett, legalább az egyik észterezett hidroxicsoportot szabad hidroxilcsoporttá alakitjuk, és/vagy valamely I általános képletü vegyületben, ahol az R^ és Rp csoportok legalább egyike szabad hidroxilesöpört, adott esetben a 11-hidroxicsoport átmeneti védelme mellett legalább az egyik szabad hidroxilesoportot észterezzük. Az a,/ eljárásváltozatnál a kiinduló anyagként alkalmazott szteroid 1,2-kettőskötésre önmagában ismert módon klórt addicionáltatunk. Ehhez előnyösen elemi klórt használunk, és a klórozást iners szerves oldószerben, például éterben /dioxán, tetrahidrofurán/, halogénezett szénhidrogénben /például metilénklorid/ vagy egy karbonsavban, főleg kis szénatomszámu alifás karbonsavban /például ecetsav vagy propionsav/ végezzük. Karbonsavak helyett származékaik, például savamidok, mint a dimetil-formamid, vagy nitrilek, mint az alacsony szénatom2
