176909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás apovincin-metojodid előállítására
3 176909 4 A gyógyszerkészítményt orálisan, rektálisan és/vagy parenterálisan naponta egyszer, vagy kisebb részadagokra osztva adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. A találmányunk szerinti orális készítmény előállításához töltőanyagként tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granulálóanyagként például zselatint, karboximetil-cellulóz-nátriumot, metilcellulózt, polivinil-pirrolidint vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultraamilopektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Csúsztató és antiadhéziv anyagként talkumot, kolloidális kovasavat, sztearint, kalcium- és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk. A tablettát például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható- és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumokat megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató és antiadhéziós segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A tablettát kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, mint például cukor, cellulóz-származékok (metil, vagy etilcellulóz- karboximetilcellulóz- nátrium stb.) polivinilpirrolidon, kalciumfoszfát, kalciumkarbonát, élelmiszerszinezékek, élelmiszerfestéklakkok, vasoxid-pigmentek, aroma-anyagok stb. felhasználásával drazsírozhatjuk. Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét zselatin kapszulába töltjük. Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyag masszát, úgynevezett adeps pro suppositoriot tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, mint például keményített növényi olajokat vagy 12—18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeit, előnyösen Witepsol néven védjegyzett vivőanyagokat használhatunk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyagmasszában homogénen eloszlatjuk és öntési eljárással kúpokat készítünk. Parenterális adagoláshoz a készítményt injekciós formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításánál a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetítők, mint például polioxietilénszorbitán-monolaurát, monooleátvagy monosztearát (Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben és/vagy különböző szerves oldószerekben, mint például rövidszénláncú alifás alkoholokban vagy glikoléterekben előnyösen etilénglikol-monoetiléterben oldjuk. Az injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerválószereket, mint például benzilalkoholt, p-oxibenzoesav-, metil- vagy propilésztert, fenilmerkuriborátot vagy benzalkoniumkloridot, továbbá antioxidánsokat, mint például nátrium piroszulfátot, aszkorbinsavat, tokoferolt és adott esetben a fémnyomok megkötésére komplexképző anyagot, mint például etiléndiamintetraacetátot, továbbá pH beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben az apovincin-metoj odiddal szinergetikus hatást nem mutató egyéb gyógyhatású anyagokat, például helyi érzéstelenítőként lidokaint vagy vitaminként E- vagy P-vitamint tartalmazhat. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, és az ampullába töltés után sterilizáljuk. Humán célra a készítmény 0,1—1 mg hatóanyag/ testsúly kg dózisban, elsősorban orálisan vagy intravénás injekció formájában adagolható. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa Apovincin-metojodid 0,34 g (0,0009 mól) (+)-apovincint 5 ml acetonban oldunk és 0,3 g (0,002 mól) metiljodidot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten egy napon át állni hagyjuk. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a bepárlási maradékhoz 5 ml etilétert adunk és 12 órán át 0 °C és 2 °C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat 3—4 ml hűtött éterrel mossuk, majd szárítjuk. Kitermelés: 0,43 g (91,0%) apovincin-metojodid. Op.: 182—189 °C. Rf=0,0 (adszorbens szilikagél; futtatóelegy: kloroform-etilacetát, metanol +8:2:1). Md = +47,9° (c=1, piridinben). Elemanalízis a C23H2903N2J összegképlet alapján: számított %: C 54,2; H 5,7; N 5,5; J 25,1; talált % : C 54,3 ; H 5,7 ; N 5,6 ; J 25,0. 2. példa Apovincin-metojodid tartalmú tabletta 10 mg hatóanyag 3 mg talkum 1 mg magnéziumsztearát 2 mg polividon 28 mg burgonyakeményítő 56 mg laktóz A felsorolt hatóanyagokból nedves granulálás és préselés útján 100 mg-os tablettát állítunk elő. . Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás apovincin-metojodid előállítására, azzal jellemezve, hogy az apovincint valamely oldószer jelenlétében metiljodiddal reagáltatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
