176907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-9-(etoxi-metil)-purin-származékok és savaddiciós és alkálifém-sóik előállítására
3 176907 4 b) valamely (IV) általános képletü 2-azido-purin-származékot — a képletben R2 a fentiekben megadott jelentésű, Rq jelentése megegyezik R’-nek a fentiekben megadott jelentésével vagy azidocsoport — katalitikusán hidrogénezünk, vagy c) valamely (V) általános képletű alkoholt a képletben R1 a fentiekben megadott jelentésű — vagy sóját egy (VII) általános képletű acilezőszerrel — a képletben R2 a fentiekben megadott jelentésű és X jelentése hidroxilcsoport, halogénatom vagy egy O li 2 —O—C—R2 általános képletű csoport, ahol R a fentiekben megadott jelentésű — vagy egy X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű acilezőszer — R2 jelentése a fentiekben megadott — észterével észterezzük, vagy d) valamely (VI) általános képletű 2-trialkil-szili-amino-purm-származékot — a képletben R3 jelentése trialkil-szili-amino-csoport, R,‘ jelentése trialkil-szilil-amino- vagy trialkil-szilil-oxi-csoport és R2 a fentiekben megadott jelentésű — alkoholízisnek vagy semleges szolvolízisnek vetünk alá, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű szabad bázist — R* és R2 a fentiekben megadott jelentésű — átalakítjuk egy savaddíciós vagy alkálifém-sójává. A találmány szerinti a) eljárásváltozat egy előnyös foganatosítási módja szerint valamely, a kívánt 2- és 6-hclyzctü szubsztituenseket tartalmazó purin-származékot valamely acilcsoporttal védett 2-halogén-metoxi-ctanollal vagy acilcsoporttal védett aciloxi-metoxi-etanollal, például 2-propioniloxi-etoxi-metil-kloriddal vagy butiriloxi-etoxi-metil-acetáttal reagáltatunk, valamely erősen poláris oldószerben, például dimetil-formamidban, valamely bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le, huzamosabb, például néhány órától néhány napig terjedő reakcióidővel, jó hozamok biztosítása érdekében. A találmány szerinti b) eljárásváltozat esetében a (IV) általános képletben szereplő azidcsoport(ok) valamely alkalmas katalizátor, például palládium jelenlétében történő redukció útján alakíthatók át aminocsoporttá. Ezek a módszerek önmagukban már ismeretesek és az irodalomban — például D. J. Brown, Heterocyclic compounds-Fused Pyrimidines, II. Purines, Wiley-Interscience, 1971 — részletesen ismertetve vannak. A találmány szerinti c) eljárásváltozat esetében valamely (V) általános képletű alkoholt egy erre alkalmas (VII) általános képletű acilezőszerrel, a képletben R2 a korábbi jelentésű, X hidroxilcsoportot, halogénatomot vagy egy —O—C—R2 csoportot jelent, vagy egy X heli O lyén hidroxilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyület észterével reagáltatunk a kívánt R2—CO— acilcsoport bevitele céljából. A kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (V) általános képletű vegyületek a 2 539 963 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett módszerekkel állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás d) változata esetében a kiindulási vegyületben, amely egyébként az (I) általános képlet fenti meghatározásának felel meg, a 2- és/ vagy 6-helvzetü amino-, illetve hidroxil-s/ubs/titucnsek reverzibilis módon védett alakban vannak, valamely trialkil-szilil-csoport útján. Az ilyen vegyületek valamely trialkil-szilil-csoporttal védett purin-származéknak valamely észterrel vagy diésztcrrel, a találmány szerinti a) eljárásváltozathoz hasonló módon történő kondenzációja útján állíthatók elő. Az említett védőcsoportok igen labilisak és így alkoholos vagy vizes ammóniával történő szolvolízis vagy pedig alkoholízis útján könnyen eltávolíthatók. A találmány szerinti a —ú, eljárásváltozatok valamennyien alkalmazhatók olyan kiindulási ányagok felhasználásával, amelyeket egyszerűen helyettesített purinokból állítunk elő. Az ilyen purinok könnyen előállíthatok az irodalomban ismertetett eljárásokkal; például a fentebb idézett D. J. Brown-féle mű ismertet ilyen módszereket. A találmány körébe tartozik a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletü vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. Ezek a gyógyszerkészítmények — amelyek az (I) általános képletű hatóanyagot gyógyszerészeti szempontból elfogadható só alakjában is tartalmazhatják — a hatóanyagnak valamely alkalmas gyógyszerészeti vivőanyaggal való összekeverése útján állíthatók elő. A gyógyszerkészítményekben a hatóanyagot célszerűen a terápiában hatásos mennyiségeket tartalmazó egységadagokban alkalmazzuk. E leírásban „hatásos egység-adag” alatt olyan hatóanyag-mennyiséget értünk, amely — előzetes kísérleti megállapítás alapján — in vivo hatásos a kórokozó vírusok ellen. Gyógyszerészeti vivőanyagként ezekben a gyógyszerkészítményekben olyan szilárd, folyékony vagy gáz alakú anyagokat alkalmazhatunk, amelyek terápiás alkalmazásra megfelelnek és amelyek a hatóanyagokkal szemben közömbösek és nem okoznak gyógyászati alkalmazás esetén káros mellékhatásokat. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények parenterális vagy orális úton, például végbélkúp vagy hüvelykúp alakjában, helyileg pedig kenőcs, krém, aeroszol, púder, szemcsepp, orresepp stb. alakjában alkalmazhatók, a készítmény jellegétől és a vírusos fertőzés kívánt kezelési módjától függően. Belső fertőzések gyógykezelésére a gyógyszerkészítményeket orális vagy parenterális úton alkalmazzuk; a hatóanyag egységadagja (szabad bázisra számítva) körülbelül 0,1 mg/kg és 250 mg/kg között, előnyösen 1—50 mg/kg lehet, a kezelendő emlősállat testsúlyára számítva; embergyógyászati alkalmazásban az egységadag 1—250 mg hatóanyagot tartalmazhat, amelyet napi többszöri beadással alkalmazunk a gyógyászatban. Orális beadás céljaira a készítmény finom por vagy szemcsezett alakban készíthető el; az ilyen készítmények hígító-, diszpergáló- és/vagy felületaktív szereket is tartalmazhatnak. A készítmények szirup vagy víz vivőanyagként való alkalmazásával folyékony alakban, vagy pedig kapszulákban, száraz alakban készíthetők el; előállíthatok nem-vizes folyadékokkal készített oldatok vagy szuszpenziók is, mi mellett az utóbbiakban szuszpendálószerek is alkalmazhatók. Előállíthatunk orális alkalmazás céljaira továbbá tablettákat is, amelyek kötőanyagokat és simítőszereket is tartalmazhat5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
