176891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrozo-karbamid-származékok előállítására
3 176891 4-karbamidé (CCNU: R1 ^hidrogénatom, R2=ciklohexilcsoport), ahol az utóbbi vegyidet a következő publikációban került leírásra: T. P. Johnson és mtsai: J. Med. Chem.9, 892 (1966). Ezen felül az I általános képletű nitro-karbamid-származék alacsony toxicitásű és nagy biztonsággal használható daganat-ellenes szerként. Például, ha a terápiás indexet az optimális dózisnak (az a napi dózis, amelynél a tumorsejtekkel inokulált egér élettartama maximálisan megnő) az ILS30-hoz viszonyított arányából számoljuk (ILS30=az a minimális napi dózis, amely 30%-kal megnöveli a kezelt egér élettartamát), L—1210 leukémia esetében az említett terápiás index az l-(2-klóretil)-l-nitrozo-3-izobutil-3-(0-a-D-glükopiranozil-( 1 — 4)-D-glükopiranozil)-karbamid esetében több mint 10-szer nagyobb lehet, mint a CCNU vagy GANU esetében. Az I általános képletű vegyületek terápiás indexe akkor is kiváló értéknek adódik, ha kiszámítása a Max D-nak a Min D-hez viszonyított arányából történik, ahol Max D az a maximális dózis, amely az Ehrlich-féle ascites daganat növekedését egerekben 100%-osan gátolja anélkül, hogy az egér elpusztulásához vezetne, míg Min D az a minimális dózis, amely az említett ascites tumor növekedését 100%-osan gátolja egereknél. Az említett terápiás index (Max D/Min D) l-(2-klóretil)-l-nitrozo-3-n-butil-3-D-galaktopiranozil-karbamidra, l-(2-klóretil)-l-nitrozo-3-izobutil-3-(0-a-D-glükopiranozil-(l -»4)-D-glükopiranozil) karbamidra és l-(2-klóretil)-l-nitrozo-3-(2-propeniI)-3-L-arabinozil-karbamidra több mint 3-szor nagyobb, mint az ismert GANU és CCNU esetében. A találmány szerinti eljárással előállított 1 általános képletű vegyületek ezen felül kevéssé toxikusak a csontvelőre. Az I általános képletben R1 jelentésében szereplő csoportok jellegzetes képviselői az egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—6 szénatomszámú alkilcsoportok, így a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izopropil-, n-butil-, -izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil-, izopentil-, neopentil-, 1-metil-butil-, 1-etil-propil-, terc-pentil-, n-hexil-, 2-metil-pentil-, izohexil- és 3,3-dimetilbutilcsoport ; egyenes vagy elágazó szénláncú, 3—5 szénatomos alkenilcsoportok, így a 2-n-propenil-, 2-metil-2- -n-propenil-, 2-n-butenil- és 3-n-butenil-csoport; 3—5 szénatomos alkinilcsoportok, úgy mint 2-propinil-, 2-butinil-, 3-n-butinil- és 2-metil-3-butinil-csoport; és az 1—6 szénatomos hidroxi-alkil-csoportok, így 2-hidroxi-etil- és 3-hidroxi-n-propil-csoport. Másrészt az R2-vel jelölt csoportok jellegzetes példái az aldo-pento-furanozil-csoportok így a D-ribofuranozil- és a D-deoxi-ribofuranozil-csoport; az aldo-pentopiranozil-csoportok, úgy mint az L-arabino-piranozil és a D-xilopiranozil-csoport; az aldo-hexopiranozil-csoportok, úgy mint a D-glükopiranozil-, D-galaktopiranozil-, D-mannopiranozil-, L-ramnopiranozil-, D-fucopiranozil- és D-talopiranozil-csoport; az 0-aldo-hexopiranozil-(l — 4)-aldo-hexopiranozil-csoportok, úgy mint az O-a-D-glükopiranozil-(l — 4)-D-glükopiranozil (=D-maltozil) és az 0-a-D-galaktopiranozil-(l -*■ 4)-D-glükopiranozil (=D-laktozil)-csoport; és egy —CH2(CHOH)nCH2OH általános képletű csoport, úgy mint 2-hidroxi-etil-, 2,3- -dihidroxi-n-propil-, 2,3,4-trihidroxi-n-butil-, 2,3,4,5- -tetrahidroxi-n-pentil- és 2,3,4,5,6-pentahidroxi-n-hexilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, 3—5 szénatomos alkenilcsoport, 3—5 szénatomos alkinilcsoport vagy 2-hidroxi-etil-csoport, és R2 jelentése D-aldo-pentofuranozil-, D- vagy L-aldo-pentofuranozil-, D- vagy L-aldo-hexopiranozil-, O-a-D-aldo-hexopiranozil-(1 -4)-D -aldo-hexopiranozil-csoport, vagy egy —CH2(CHOH)nCH2OH csoport, ahol n jelentése 0 vagy 1 és 4 közötti egész szám. Ugyancsak előnyösek azok a vegyületek, ahol R1 1—5 szénatomos alkil- vagy 3—5 szénatomos alkenilcsoportot jelent és R2 D-glükopiranozil-, D-galaktopiranozil-, D-mannopiranozil-, D-xilopiranozil-, L-arabinopiranozil-, O-a-D-glükopiranozil-(l — 4)-D-glükopiranozil-csoportot vagy egy —CH2(CHOH)m—CH2OH általános képletű csoportot jelent, ahol m jelentése 1, 2 vagy 4. Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, ahol R1 metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, n-pentil-, izopentil-, neopentil-, 2-n-propenil-, 2-metil-2-n-propenil-, 2-n-butenil-vagy 3-n-butenil-csoportot jelent és R2 D-glükopiranozil-, D-galaktopiranozil-, L-arabinopiranozil-, 0-oc-D-glükopiranozil-(l - 4)-D-glükopiranozil-, 2,3-dihidroxi -n-propil- vagy 2,3-trihidroxi-n-butil-csoportot képvisel. Legelőnyösebbek azok az I általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése n-butil-, izobutil- vagy 2-metil-2-n-propenil-csoport, és R2 D-galaktopiranozil-, L-arabinopiranozil- vagy 0-«-D-glükopiranozil-(l —4)-D-glükopiranozil-csoportot képvisel. A találmány szerint az I általános képletű nitrozo-kar-bamid-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet, ahol R1 és R2 a korábban megadott jelentésű, nitrolizálásnak vetünk alá. A II általános képletű kiindulási anyagok könnyen előállíthatok. Például eljárhatunk úgy, hogy egy R1— —NH2 általános képletű primer amint — ahol R1 a korábban megadott jelentésű — valamely R2—X általános képletű vegyülettel kondenzálunk — ahol R2 a korábban megadott jelentésű és X jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom—, 20—80 °C hőmérsékleten, inert oldószerben, így metanolban, etanolban. így egy (R'R2)NH általános képletű szekunder aminhoz jutunk — ahol R1 és R2 a fenti jelentésű — amelyet 2-klór-etil-izocianáttal kondenzálva 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten, alkalmas oldószerben a kívánt II általános képletű vegyületet kapjuk. Alkalmas oldószer például a tetrahidrofurán, metanol vagy az etanol. A találmány szerint a nitrozálást úgy hajtjuk végre, hogy egy II általános képletű vegyületet salétromsavval, nitrogén-trioxiddal vagy nitrogén-tetraoxiddal reagáltatjuk, alkalmas oldószerben. A reakciót előnyösen —20 °C és 20 °C közötti, különösen előnyösen 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Víz, rövidszénláncú alkanolok, így metanol, etanol; tetrahidrofurán, metilén-klorid, etilacetát, ecetsav, hangyasav jöhetnek például szóba mint inert oldószerek. Ha a szabad salétromsavhoz úgy jutunk, hogy a salétromsav egy alkálifém-sóját, így nátrium-nitritet, kálium-nitritet; vagy valamely rövidszénláncú alkil-észterét, így butilnitrit, amil-nitrit, egy ásványi vagy szerves savval, például sósavval, kénsavval, hangyasavval, ecetsavval reagáltatjuk, a keletkezett szabad salétromsavat előnyösen közvetlenül felhasználjuk a következő nitrozálási lép% hez. Másrészt, ha az eljárás során nitrogén-trioxidot vagy nitrogén-tetroxidot használunk, a nitrozálási reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy egy II általános képletű kiindulási vegyületet feloldunk egy alkalmas mert oldószerben, majd az oldatba, sav-akceptor jelenlétében 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
