176891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrozo-karbamid-származékok előállítására
MAGYAR SZABADALMI 176891 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás : luw Bejelentés napja: 1978. VII. 27. (TA—1491) C 07 H 5/06 C 07 C 127/15 Elsőbbsége: Japán: 1977. VII. 29. (91674); 1977. IX. 22. (114259); 1978. II. 2. (11225); 1978. V. 16. (58560); 1978. V. 26. (63459) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1980. XI. 28. Megjelent: 1982.1. 31. Feltalálók : Tsujihara Kenji vegyész, Ómiya, Ozeki Masakatsu vegyész, Kawaguchi, Arai Yoshihisa vegyész, Urawa, Japán Szabadalmas: Tanabe Seiyaku Co., Ltd., Osaka, Japán Eljárás nitrozo-karbamid-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új nitrozo-karbamid-származékok előállítására. Közelebbről a találmány új I általános képletű nitrozo-karbamid-származékok előállítására vonatkozik — ahol R1 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, 1—6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 3—5 szénatomos alkenilcsoport vagy 3—5 szénatomos alkinilcsoport, R2 jelentése aldo-pentofuranozil-, aldo-pentopiranozil-, aldo-hexopiranozil-, 0-aldo-hexopiranozil-(l -*-4)-aldo-hexopiranozil-csoport, vagy egy —CH2(CHOH)nOH általános képletű csoport, ahol n jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4. A találmány értelmében az I általános képletű vegyületeket — ahol R1, R2 és n a fenti jelentésű — úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol R1, R2 és n a fenti jelentésű — nitrolizálunk. Ismeretes, hogy monoszaccharidok (N'-klóretil-N'-nitrozo-karbamoil)-amino-származékai előállíthatok (N'-klóretil-karbamoil)-amino-monoszaccharidok alkáli fém-nitritekkel, így például nátrium-nitrittel végrehajtott nitrolizálásával (108 043/1976, 26 846/1976 és 52128/1976) számon közzétett japán szabadalmi bejelentések). Ezek a szabadalmi leírások arra is tartalmaznak kitanítást, hogy az l-(2-klóretil)-l-nitrozo-3-D-glükopiranozil-karbamid („GANU”) és az l-(2-kIóretil)-l-nitrozo-3-D-mannopiranozil-karbamid növelik az olyan egerek élettartamát, amelyeket előzetesen intraperitoneálisan L—1210 limfoid leukémia daganat sejtekkel oltottunk be. Ismeretes továbbá, hogy a diszaccharidok (N'-klóretil-N'-nitrozo-karbamoil)-amino-származékai, 2 így például az l-(2-klóretil)-l-nitrozo-3-D-laktozil-karbamid és az l-(2-klóretil)-l-nitrozo-3-D-maltoziI-karbamid a megfelelő (N'-klóretil-karbamoiI)-amino-diszaccharidokból állíthatók elő a fenti eljárással analóg módon és leukémia sejtekkel szemben anti-tumor aktivitást fejtenek ki (141 815/1976 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés). Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új I általános képletű nitrozo-karbamid-származékok — ahol R1, R2 és n a korábban megadott jelentésű — hatásos tumor- és leukémia-ellenes szerek, és alkalmasak arra, hogy melegvérű állatokban gátolják a rosszindulatú daganatsejtek növekedését, ugyanakkor kis toxicitást mutatnak. így például, ha a leukémia-ellenes hatást úgy vizsgáljuk, hogy daganatsejtekkel implantált egerek (például Leukémia L—1210 sejtjeivel implantált egerek) szervezetét 5 egymást követő napon intraperitoneálisan bejuttatjuk a vizsgálni kívánt vegyületeket azt találjuk, hogy az l-(2-klóretil)-l-nitrozo-3-izobuti!-3- -D-galakto-piranozil-karbamid 1,0 mg/kg napi dózis esetén, vagy az l-(2-k!óretil)-l-nitrozo-3-izobutil-3-(0-a-D-glükopiranozil-(l 4)-D-glükopiranozil)karbamid 0,9 mg/kg napi dózis esetén körülbelül 30%-kal növeli a kezelt egerek élettartamát. Az l-(2-klóretil>l-nitrozo-3- -n-butil-3-D-glükopiranozil-karbamid, 1 -(2-klóret il)-1 - -nitrozo-3-izobutil-3-D-galaktopiranozil-karbamid és 1- (2-klóretil)-l-nitrozo-3-izobutil-3-(0-a-D-glükopiranozil-(l ->-4)-D-glükopiranozil)karbamid gátló hatása Ehrlich-féle ascites daganatra is körülbelül 8—16-szor nagyobb, mint az l-(2-klóretil)-l-nitrozo-3-ciklohexil-5 10 15 20 25 30 176891
