176884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (tio-propionil)-aminosav-származékok előállítására
3 176884 4 vegyületek szájon át való beadásra tablettaként, kapszulaként elixírként formázható. Parenterális alkalmazásra steril oldatok, vagy szuszpenziók használhatók. Körülbelül 50—Î500 mg f általános képletű vegyület vagy vegyületek keverendők egy fiziológiásán megfelelő hordozóval, segédanyaggal, töltőanyaggal, kötőanyaggal, konzerválószerrel, stabilizálóval, ízesítővel és hasonlóval szokásos egységdózis formába az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlat szerint. A hatóanyag mennyiségét úgy választjuk meg, hogy a jelzett tartományon belüli adagolást biztosítsa. A következő példák a találmányt szemléltetik, és előnyös megvalósításnak számítanak. A hőmérsékleti adatokat °C-ban adjuk meg. I. példa 2-[(3-Benzoiltio-propionil)-amino]-2-metiI-propionsav 5,15 g «-amino-izovajsavat jeges fürdőben keverve feloldunk 59 mi 0,85 n nátrium-hidroxid oldatban. Az oldathoz 25 ml 2 n nátrium-hidroxid oldatot adunk, majd ezt követően 8,5 g 3-bróm-propionil-kloridot. A hűtöfürdöt eltávolítjuk, és a pH-t 7,3-re állítjuk 2 n nátrium-hidroxid oldattal. Két óra múlva 7,5 g tiobenzocsav és 4,8 g kálium-karbonát 50 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. A rcakcióclegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, tömény sósavval megsavanyítjuk, és ctil-acctáttal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, és szárazra párolva 13,1 g anyagot kapunk. A terméket, a 2-[(3-bcnzoiltio-propionil)-amino]-2-mctil-propionsavat ctil-acctát : ctcrclegyböl kristályosítjuk. Kitermelés: 5,4 g; olvadáspont: 142—143°. 2. példa 2[(3-Mcrkapto-propioni!)-amino]-2-mcti!-propionsav 2,8 g 1. példa szerinti terméket 20 ml víz és 20 ml tömény ammónium-hidroxid oldat elegyóvcl reagáltatunk 1 órán át argongáz alatt. A benzamid csapadékot kiszűrjük, és a szürletct kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A vizes fázist vákuumban bcpároljuk, tömény sósavval megsavanyítjuk, és etií-acctáttal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradék 2-[(3-mcrkapto-proptonil)-amino]-2- -metil-propionsavat acctonitrilbői átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,2 g. Olvadáspont: 169—170°. 3. példa l-[(3-Acetíltio-propionil)-amino]-cikfopentánkarbonsav 6,45 g 1-amino-ciklopentán-l-karbonsavat jeges fürdőben keverés közben feloldunk 50 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatban. Ehhez 25 ml 2 n nátrium-hidroxid oldatot adunk, majd utána 8,5 g 3-bróm-propionil-kloridot. A hűtőfürdőt eltávolítjuk; az oldat pH-ja 7 körül van. Néhány kristály válik ki az oldatból. Szobahőmér- 5 sékleten 3,5 órát keverjük, majd 54 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, mire oldat képződik. Ezt követően azonnal 4,12 g tioecet-S-savat adunk hozzá, és további 5 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal 8 körül tartjuk a pH-t. Éjszakán át állni hagyjuk, majd utána 10 tömény sósavval megsavanyítjuk a reakcióelegyet, etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Az l-[(3-aeetiltio-propionil)-amino]-ciklopentánkarbonsav terméket először etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 15 A kapott anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. Kitermelés: 3,655 g; olvadáspont: 127—128°. 4. példa I-[(3-Merkapto-propionií)-amino]-cikIopentánkarbonsav 1,04 g 3. példa szerinti terméket 1 órán át keverünk argonatmoszférában 2,4 ml víz és 1,6 ml tömény ammónium-hidroxid oldat elegyével. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, kétszer extraháljuk etil-acetáttal, a vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etii-acetátos extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az l-[(3-merkapto-propionil)-amino]-cikIopentánkarbonsav terméket etil-acetátból kristályosítjuk, és acetonitrilböl átkristályosítjuk. Kitermelés: 343 mg; olvadáspont: 175—176°. Szabadalmi igénypont Eljárás az 1 általános képletű (tio-propionil)-aminosav-származékok előállítására — ebben a képletben R és R| egymástól függetlenül kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy együtt öttagú gyűrűt alkot, R2 és R3 hidrogénatomot és R4 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkanoilvagy benzoilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű amínosavat — ebben a képletben R, Rj és R2 a fenti jelentésű — egy III általános képletű halogén-propionil-halogeniddel reagáltatunk — ebben a képletben R3 a fenti jelentésű, és X halogénatomot jelent —, majd a kapott, IV általános képletű propionil-amino-karbonsavat — ebben a képletben R, R,, R2, R3 és X a fenti jelentésű — egy V általános képletű tiollai reagáltatjuk — ebben a képletben R4 kevés szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoportot jelent —, és a kapott I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, RI( R2 és R3 a fenti jelentésű, R4 kevés szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoportot jelent, kívánt esetben ammóniával reagáltatjuk. 20 25 30 35 40 45 50 55 1 rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 81,1434.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató 2
