176882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-guanidino- helyettesített- alkán-származékok előállítására
3 176882 4 gyület a Cimetidin, az N-ciano-N'-metil-N"-[2-{(5-metil-4-imidazolil)-metiltio}-etilamino]-guanidin, amely a nyombélfekély és a gyomorfekély kezelésére szokásosan használt hatóanyag. A (2) általános képletű rokon vegyületek, X X 1! I! Hét—(CH2)mZ(CH2)nNHCNH(CH2)qNHCNH(CH2)n -Z(CH2)m (2) ahol q értéke 2 és 8 közötti szám, és így két —NH—C— —NH-képletű amidin-csoportot és két — egy-egy heterociklussal rendelkező — szubsztituenst tartalmaznak, H2-hisztamin antagonistákként az 1493 921 számú angol szabadalmi leírásban, valamint a 2 733 951, a 2 733 952 és a 2 733 953 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratokban vannak leírva. Azt találtuk, hogy olyan vegyületek, amelyeknél az (1) általános képletben az R szubsztituenst egy —(CH2)qNHCNHR általános képletű csoport helyet-I i j I X tesíti, ahol q értéke 2 és 8 közötti egész szám, értékes H2-hisztamin-antagonista hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek lényegesen különböznek a fent leírt vegyületek kémiai szerkezetétől, mivel két guanidino-csoportot tartalmaznak egy heterociklusos szubsztituensre számítva és ugyanolyan jellegű hatást mutatnak, mint a cimetidin, bár a molekula két bázikus szerkezeti formája nem párosul, mint a fent említett esetekben. így például a találmány szerinti eljárással előállítható l-[N'-ciano-N"-{2-/(5-metil-4-imidazolil)-metiltio/-etil}-guanidino]-2-[N'-ciano-N "-metilguanidinoj-etán nagyon hatásos, ha intravénásán adjuk be patkányoknak a gyomorsavkiválasztási kísérletnél. A találmány tárgya tehát eljárás (3) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Hét adott esetben rövidszénláncú alkil-csoporttal helyettesített imidazolil-gyűrű, R hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport, X1 és X2 mindegyike egy =NY általános képletű iminocsoport, ahol Y hidrogénatom, rövidszénláncú alkilvagy ciano-csoport, és q 2 és 8 közötti szám. Az eljárás abban áll, hogy valamely Hét—CH2—E általános képletű vegyületet, ahol E jelentése klóratom, —S(CH2>—NHS, —SfCH^NHCX^SA, —S(CH2)2NHCX1'NH(CH2)qNH2 vagy valamely —S(CH2)2NHCX1'NH(CH2)qNHCX2,SA általános képletű csoport, egy GNHR általános képletű kiegészítő vegyülettel, ahol G jelentése HSfCH^NHCX^NH-(CH2)qNHCX2'—, ASCX’'NH(CH2)qNHCX2'—, NH2(CH2)qNHCX2'—, ASCX2'— általános képletű csoport vagy hidrogénatom, amelyekben A rövidszénláncú alkil-csoport, X1' és X2' mindegyike S, =NH (ideszámítva a védett —NH csoportot is) vagy =NCN csoport, reagáltatunk és kívánt esetben az olyan reakcióterméket, ahol X1' és/vagy X2'jelentése a) kénatom, primer rövidszénláncú alkilaminnal való reakcióval olyan vegyületekké alakítjuk, ahol X1 és X2 egy =NY általános képletű csoport, ahol Y rövidszénláncú alkil-csoportot képvisel, b) =NCN csoport, ezeket olyan vegyületekké hidrolizáljuk, ahol X1 és/vagy X2 —NH— csoport, és c) védett =NH csoport, ezekről a védőcsoportot eltávolítjuk és ezeket olyan vegyületekké alakítjuk, ahol X1 és/vagy X2 szabad =NH csoport. A (3) általános képletű vegyületek néhány tautomer formában is létezhetnek. A (3) általános képletű vegyületek bázikusak és savaddíciós sóik és szabad vegyületek formájában egyaránt létezhetnek. Hasonló módon azok a vegyületek, amelyek egy =NH imino-csoportot tartalmaznak, védett formában előállíthatok és ebből a szabad imino-csoport könnyen felszabadítható a védőcsoport eltávolítása útján. A védőcsoportok egy példájaként a benzoil-csoportot említjük, amely savas hidrolízissel könnyen eltávolítható. A védett formájú imino-csoport természetesen kémiailag egyenértékű a szabad imino-csoporttal. Az =NCN csoportot hidrolízissel =NH csoporttá alakíthatjuk, de ez ki van zárva a védett imino-csoportokból. A leírásban a „rövidszénláncú” megjelölésen 1—4 szénatomos csoportokat értünk, amelyek egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. A Hét heterociklusos csoport imidazol gyűrű lehet. A —(CH2)— csoport előnyösen a nitrogénatom szomszédságában levő szénatomon keresztül kapcsolódik a heterociklusos gyűrűhöz. A heterociklusos gyűrű különösen olyan 2- vagy 4- imidazolil-csoport, amely adott esetben rövidszénláncú alkil-csoporttal (elsősorban metil-csoporttal) van helyettesítve. Elsősorban értékesek azok a vegyületek, ahol a Hét egy 5-metil-4-imidazoliI-csoport. X1 és X2 egymástól eltérő lehet, de előnyösen e két szubsztituens egymással megegyezik, különösen akkor, ha X1 és X2 egyaránt =NY általános képletű csoport, ahol Y hidrogénatomot vagy ciano-csoportot jelent. Az R szubsztituens előnyösen metil-csoport, R jelentése azonban etil- és n-propil-csoport is lehet. A (3) általános képletnek megfelelő vegyületek következő képviselőit említjük meg : l-[N'-{2-{(5-metil-4-imidazolil)-metiltio}-etil}-guanidino]-2-[N'-ciano-N"-metilguanidino]-etán, l-[N'-{2-{(5-metil-4-imidazolil)-metiltio}-etil}-guanidino]-8-[N'-ciano-N"-metilguanidino]-oktán, l-[N'-ciano-N"-{2-{(5-metil-4-imidazoliI)-metiltio}-etil}-guanidino]-2-[N'ciano-N "-metilguanidino]-etán, és az l-[N'-ciano-N"-{2-{(5-metiI-4-imidazoliI)-metiltio}-etil}-guanidino]-8-[N'-ciano-N"-metilguanidino]-oktán. A (3) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a Hét—CH2—, —S(CH2)2NH—, — CX1'—, —NH(CH2)qNH—, —CX2'— és —NHR szerkezeti egységeket (amelyeket 1, 2, 3, 4, 5 és 6 egységekként jelölünk) megfelelő sorrendben úgy kapcsoljuk össze, hogy a következő vegyületeket reagáltatjuk egymással: az 1-es egység esetén Hét—CH2—Cl a 2-es egység esetén HS(CH2)2NH2, a 3-as egység esetén (MeS)2CXv, a 4-es egység esetén NH2(CH2)qNH2, az 5-ös egység esetén (MeS)2CX2', a 6-os egység esetén NH2R, majd kívánt esetben az X1' és X2' csoportok egyikével vagy mindkettővel közbenső átalakítást hajtunk végre és így a kívánt X1 és X2 szubsátituenseket kapjuk a végtermékekben. Az 1 egységet tartalmazó vegyületet a 2 egységet tartalmazó vegyülettel reagáltatjuk ismert módszerekkel és így a Hét—CH2—S(CH2)2NH2 képletű 12 kombinációt kapjuk. Ezt ismert módszerekkel a 3 egységet tattal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
