176880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-em-4- karbonsav- származékok előállítására
9 176880 10 Analízis eredmények a C18H17N608S2.2 Na.2,5 H20 összegképlet alapján: Számított: C=34,23%; H =3,41%; N=13,30%; Na=7,28%; Talált: C=34,65%; H=3,52%; N=7,49%; Na =7,49%. A kapott vegyületet a 3. példa szerint a cím szerinti vegyületté alakítjuk. Kitermelés: 32%. IR spektrum (KBr): 3,0—3,2; 3,4—3,5; 5,65; 8,4; 9,4 [i. 4. példa 7ß-(D-a-Aminofenil-acetamido)-3-(l-etoxi-hidroxi-foszfinil-metil-tetrazol-5-iI-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 7,58 g (0,015 mól) 7 ß-(D-a-terc-butoxikarbonil-aminofenil-acetamido-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav 2,24 g (0,01 mól) l-etoxi-hidroxi-foszfinilmetiltetrazol-5- -tiol és 2,94 g (0,035 mól) nátriumhidrogénkarbonát 125 ml vízzel készült elegyét 60 °C-on 5 órán át keverjük, miközben az elegy pH-értékét nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával 7,0—7,2-n tartjuk. Az elegyet lehűtjük, 3-as pH-értékig megsavanyítjuk híg vizes sósav-oldattal és etilacetáttal extraháljuk. Miután a pH-t nátriumhidrogénkarbonáttal visszaállítottuk 7-re, a vizes oldatot átengedjük egy XAD—7 ioncserélő gyantával töltött oszlopon, a terméket tartalmazó frakciókat liofilizáljuk és így 7 S-(D-a-terc-butoxikarbonil-aminofenil-acetamido)-3-(l-etoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. Megközelítőleg 1 g 7 ß-(D-oe-terc-butoxikarbonil-aminofenil-acetamido)-3-(l-etoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót 25 °C-on, 2,25 órán át 25 ml trifluorecetsav és 25 ml 1,3-dimetoxi-benzol elegyében keverünk. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz étert adunk, a kivált csapadékot összegyűjtjük, éterrel mossuk és 2 órán át acetonitrilben keverjük. A szilárd anyagot ezután összegyűjtjük, vákuumban szárítjuk és így a cím szerinti vegyület trifluorecetsav addíciós sóját kapjuk. A kapott trifluorecetsav addíciós só vizes oldatának pH-értékét beállítjuk 5,0-ra híg vizes nátriumhidroxidoldattal. Liofilizálás után a liofilizált anyagot feloldjuk metanolban és a 7ß-(D-a-aminofenil-acetamido)-3-(l-etoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3- -em-4-karbonsav-nátriumsót éter hozzáadásával kicsapjuk. A kapott nátriumsót feloldjuk vízben és a vizes oldatot átengedjük egy Amberlite—120H ioncserélő gyantával töltött oszlopon. Az eluált anyag liofilizálásával a cím szerinti vegyülethez jutunk. A találmány szerinti eljárással állíthatók elő a következő példákban ismertetett, a találmány oltalmi körébe nem eső vegyületek is. Oltalmi körbe nem tartozó példák: 5. példa 7ß-Trifluormetil-tioacetamido-3-(l-etoxi“hklroxi-foszftnilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 2,24 g (10,0 mmól) 1-etoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiol, 1,68 g nátriumhidrogénkarbonát és 5,45 g (12,5 mmól) 7 ß-trifluoro-metil-tioacetamido-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó 60 ml vízzel készült oldatát 70—75 °C-on 5 órán át keverjük, miközben a pH-értéket 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldat hozzáadásával 6,8-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 3,0 pH-értékig híg vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Miután a pH-értéket visszaállítottuk 7-re, a vizes fázist átengedjük egy XAD—7 gyantával töltött oszlopon. A terméket tartalmazó frakciókat erősen savas Amberlite IR—120H ioncserélő gyantával kezeljük, majd liofilizáljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk. 6. példa 7ß-Amino-3-(l-etoxi-hidroxi-foszfiniImetil-tetrazol-5--il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 13,45 g (0,06 mól) 1-etoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiol, 10,9 g (0,04 mól) 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav és 13,4 g (0,16 mól) nátriumhidrogénkarbonát 500 ml vízzel készült oldatát 3 órán át 65 °C-on tartjuk, miközben a pH-értéket 7,4—7,6 között tartjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és átengedjük egy XAD—7 gyantával töltött ioncserélő oszlopon. A terméket tartalmazó frakciókat liofilizáljuk és a kapott 7 ß-amino-3-(l-etoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-dinátriumsót összegyűjtjük. A dinátriumsót feloldjuk vízben, majd számított mennyiségű trifluorecetsavat adunk az oldathoz. Liofilizálás és acetonnal végzett eldörzsölés után a cím szerinti vegyületet kapjuk. 7. példa 7a-Metoxi-7 ß-(2-tienil-acetamido)-3-( 1 -etoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 1,28 g (3 mmól) 7«-metoxi-7ß-(2-tienil-acetamido)-3- -acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót feloldunk 50 ml vízben. Az oldathoz 1,12 g (4,5 mmól) 1- -etoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiol-t és a pH- érték 6,8-ra történő beállításához szükséges mennyiségű nátriumhidrogénkarbonátot adunk. Az oldatot ezután felmelegítjük 70 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk mindaddig, míg a vékonyréteg kromatográfiás mérés azt nem mutatja, hogy a kiindulási 3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav elfogyott (körülbelül 5 óra). Az elegyet azután hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre és átengedjük egy XAD—7 gyantával töltött oszlopon. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, elkeverjük Amberlite IR—120H ioncserélő gyantával és liofilizáljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk. 8. példa 7ß-(2-Aminornetilfenil-acetamido)-3-(l-etoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 2,65 g (0,01 mól) 2-(N-terc-butoxi-karbonilamino-metil)-fenilecetsav 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal ké-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
