176871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-oktahidro-oxazolo [3, 2-a]pirrolo [2, 1-e] pirazin- származékok előállítására
9 176871 10 ziloxikarbonil-DL-a-metilszerint (VII képletű vegyület) a következő módon állíthatjuk elő: 23,9 g DL-a-metilszerint 160 ml vízmentes piridinhez adunk. Ehhez a fehér szuszpenzióhoz 20 perc alatt 20— 25°-on 68 g benziloxikarbonilkloridot csepegtetünk. Ezután körülbelül 6 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, ismét hozzácsepegtetünk 34 g benziloxikarbonilkloridot és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket óvatosan körülbelül 400 ml 2 n nátriumkarbonát-oldathoz öntjük és 2 ízben éterrel extraháljuk. A szerves fázist 1 ízben 0,5 n nátriumkarbonát-oldattal mossuk. Az egyesített vizes fázisokat ezután 1: 1 arányú tömény sósav és jég keverékével 1 pH- értékre állítjuk és az oldatot 3 ízben etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 1 ízben telített nátriumklorid-oldattal mossuk. Szárítás és bepárlás után színtelen gyanta alakjában N-benziloxikarbonil-DL-a-metilszerint kapunk, amelyet 1 : 4 arányú etilacetát-diizopropiléter elegyből kristályosítunk. A kapott prizmák olvadáspontja 115—116°. Kitermelés 59%. Az 1. példával analóg módon és a g) és h) pontokban megfelelő kiindulási vegyületek felhasználásával állíthatjuk elő a cím szerinti vegyületet úgy, hogy olyan megfelelő Ha és Ilb általános képletű vegyületeket használunk, amelyek képletében R6 a) feniltiocsoportot, b) pentafluorfenoxi-csoportot, c) pentaklórfenoxi-csoportot, dj p-klórfeniltio-csoportot, e) o-nitrofenoxi-csoportot, f) o,p-dinitrofenoxi-csoportot vagy g) o-metil-o’,p’-dinitrofenoxi-csoportot jelent. 2. példa 2-Benziloxikarbonilamino-2-metil-5-benzil-10b-hidroxi-3,6-dioxo-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,1 - -cjpirazin természetes formája (2R,5S,10aS,10bS) a megfelelő azi-formából 2,2 g azi-2-benziloxikarbonilamino-2-metiI-5-benzil-10b-hidroxi-3,6-dioxo-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazint (lásd 1. példát) 13 ml jégecet, 90 ml dioxán és 100 ml víz elegyébe szuszpendálunk. A szuszpenziót addig forraljuk, amíg víztiszta színtelen oldatot kapunk, majd még 5 óra hosszat visszafolyatási hőmérsékleten tartjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, némi vízzel hígítjuk és 3 ízben metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. Tiszta kiindulási anyag (azi-forma) kristályosodik ki. Az anyalúgot, amely sárgás hab, 30-szoros mennyiségű alumíniumoxidon kromatografáljuk. Az előfrakciót metilénkloriddal eluáljuk. Ezután tiszta metilénkloriddal és 0,4% metanolt tartalmazó metilénkloriddal körülbelül 95% tisztaságú, cím szerinti vegyületet, majd még körülbelül 50% tisztaságú, cím szerinti vegyületet eluálunk. A 95% tisztaságú vegyületet ezután metilénklorid és etilacetát elegyéből kristályosítjuk és az anyalúgot 1 ízben 1: 2 arányú etilacetát és diizopropiléter elegyéből is kristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 171— 172,5°. [a]p = +7,l° (c=l,8, etanolban). Kitermelés 14,1%. 3. példa Az 1. példával analóg módon eljárva állíthatjuk elő a következő táblázatban megadott I általános képletű aminociklolok természetes és azi-formáit, és R( benziloxikarbonil-csoportot jelent. A termékek olvadáspontja azonos anyag hozzáadására nem mutat depressziót. Az azi-formákat a 2. példával analóg módon eljárva a megfelelő természetes formákká alakíthatjuk. Példa r2 r3 R„ r5 Olvadáspont, °C a) i-propil H benzil H 207—209 b) i-propil H i-propil H 212—214 c) metil H i-propil H 190—191 d) metil H i-butil H 212—213 e) metil H benzil metil 185—187 f) etil H benzil H 197—199 g) etil H i-propil H 216—218 h) etil H i-butil H 212—214 i) i-propil H szek-butil H 130—132 j) i-propil H i-butil H 216—217 k) etil metil metil H 190—192 l) metil H szek-butil H 188—189 m) etil H szek-butil H 180,5—181.5 Az 1. példa e) pontjában kiindulási anyagként használt DL-a-izopropilszerint a következő módon állíthatjuk elő. 96 g L-valinhoz és 96 g nátriumkarbonáthoz 3 liter vízben 22,5 g rézszulfát-pentahidrátot és 500 ml, 35%-os formaldehid-oldatot adunk. A kapott keveréket nitrogéngáz alatt 1,5 óra hosszat forraljuk és így színtelen oldatot kapunk (pH-értéke: 9). Ehhez hozzáadunk 11,5 g rézszulfátpentahidrátot és a keveréket 1 óra hosszat forraljuk, és így 7,3 pH-értékű oldatot kapunk. Az oldat lehűlése után szűrjük, ecetsavval 4 pH-értékre állítjuk és hidrogénion-cserélő oszlopon, például Amberlite IR 120 (H+ forma) műgyantán átbocsátjuk. Az oszlopot vízzel semlegesre mossuk, majd 10%-os ammóniumhidroxidoldattal eluáljuk. A ninhidrin-reakciót mutató frakciókat egyesítjük, 50 ml térfogatra bepároljuk, majd vízmentes etanollal hígítjuk és víz és metanol elegyéből átkristályosítva DL-a-izopropilszerint kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 302—303°. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű 2-amino-oktahidro-oxazolo[3,2-a]pirrolo(2,l-c]pirazin-származékok előállítására azi-formában vagy természetes formában — ebben a képletben R( benziloxakarbonilcsoportot, R2 1—4 szénatomos alkilcsoportot, R3 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot, R4 1—4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoportot és R5 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű prolinszármazékot — ebben a képletben Rj, R2, R3, R4 és R5 a fenti jelentésűek, és R6 lehasítható csoportot, előnyö-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
