176800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszforsav és foszfinsavak amino-acil- és peptidil-származékainak előállítására
17 176800 18 a) Kiindulási anyag előállítása A 13 a) példában ismertetett eljárással analóg módon N-benziloxikarbonil-L-leucin-N-hidroxi-szukcinimidészterből és dimetil-aminometil-foszfonát-hidrokloridból kiindulva dimetil-[(N-benziloxikarbonil-L-leucil)-aminoj-metil-foszfonátot állítunk elő. A kristályos szilárd anyag olvadáspontja 90—91 °C; [al|)=—24,3° (c = 1, metanolban). b) Az eljárás A 13 b) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-[(N-benziloxikarbonil-L-leucil)-amino]-metiI-foszfonátot hidrogénbromid—jégecet eleggyel 2 órán át reagál tatunk. A kapott (L-leucilamino)-metil-foszfonsav 262—264 °C-on olvad (bomlás), majd vizes metanolból történő átkristályosítás után az olvadáspont 263—265 °C-ra emelkedik (bomlás); [a]“ =+62,2° (c= 1, vízben). 16. példa 17, példa a) Kiindulási anyag előállítása A 13 a) példában ismertetett eljárással analóg módon 64,0 g N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxiszukcinimidészterből és 35,1 g dimetil-aminometil-foszfonát-hidrokloridból 73,3 g dimetil-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-metil-foszfonátot állítunk elő. Az olajszerű terméket 200 ml trimetilklórszilán és 100 ml acetonitril elegyében a nedvesség kizárása mellett 100 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet lehűtjük, szűrjük és forgó bepárlóban vákuumban bepároljuk. A maradékot, toluollal együtt néhányszor ismét bepároljuk. A végső maradékot 250 ml dioxánban oldjuk és 25 ml vízzel kezeljük. A kristályosodás néhány perc múlva megkezdődik és egy éjjelen át való állás közben teljessé válik. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, etilacetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. 29,0 g szilárd anyagot kapunk, op.: 147—148 °C (bomlás). Az anyalúgok bepárlása és a maradék etilacetátos kezelése útján további 28,0 g azonos olvadáspontú szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagokat egyesítjük, 1,5 térfogatrész vizes etanolból átkristályosítjuk, szűrjük, majd a szűrlethez 15 térfogatrész etilacetátot adunk. 39,5 g tiszta [(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-aminoj-metil-foszfonsavat kapunk, op.: 153—155 °C (bomlás); [a]“= = —28,9° (c=l, vízben). b) Az eljárás 63,2 g [(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-aminoj-metilfoszfonsavat 600 ml metanol és 20 ml tömény sósav elegyében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk 6,0 g 10%-os palládium katalizátor (szénhordozón) jelenlétében a hidrogénfelvétel abbamaradásáig. A katalizátort leszűrjük és metanollal mossuk. A szűrletet 30 ml propilénoxiddal kezeljük és az elegyet egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A szilárd anyagot szűrjük, metanollal és éterrel mossuk, majd vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. A szilárd anyagot 80 ml forrásban levő vízben felvesszük, szűrjük és 120 ml etanollal kezeljük. Az elegyet lehűtjük és hűtőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, etanollal alaposan kimossuk és foszforpentoxid felett vákuumban szárítjuk. 31,85 g (L-alanilamino)-metil-foszfonsavat kapunk, op. : 293—294 °C (bomlás); [a]o= +33,8° (c=l, vízben). 18. példa a) Kiindulási anyag előállítása A 17 a) példában ismertetett eljárással analóg módon N-benziloxikarbonil-L-fenil-alanin-N-hidroxi-szukcinimidészterből és dimetil-aminometil-foszfonát-hidrokloridból kiindulva [(N-benziloxikarbonil-L-fenil-alanil)-amino]-metil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 183— 184 °C (bomlás); [a]^’= —10,9° (c=l, metanolban). b) Az eljárás A 17 b) példában ismertetett eljárással analóg módon [(N-benziloxikarbonil-L-fenilalanil)-aminoj-metil-foszfonsavból kiindulva (L-fenilalanil-amino)-metil-foszfonsavat állítunk elő, op.: 264—266 °C (bomlás); [oc]d = +76,2° (c=l, vízben). 19. példa a) Kiindulási anyag előállítása A 17 a) példában ismertetett eljárással analóg módon N-benziloxikarbonil-L-leucin-N-hidroxi-szukcinimidészterből és dimetil-aminometil-foszfonát-hidrokloridból kiindulva [(N-benziloxikarbonil-L-leucil)-amino]-metil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 129—130 °C, [aÉ?=—29,2° (c=l, vízben). b) Az eljárás A 17 b) példában ismertetett eljárással analóg módon [(N-benziloxikarbonil-L-leucil)-aminoj-metil-foszfonsavból kiindulva (L-leucil-amino)-metil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 262—265 °C (bomlás); [a]“ = +62,2° (c = 1, vízben)-20. példa a) Kiindulási anyag előállítása A 13 a) példában ismertetett eljárással analóg módon 64,0 g N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidészterből és 35,1 g dimetil-amino-metil-foszfonát-hidrokloridból 73,3 g dimetil-[(N-benziloxi-karbonil-L-alanil)-amino]-metil-foszfonátot állítunk elő. A kapott olajszerű terméket 350 ml metanolban oldjuk és 4Q ml 5 n metanolos sósavval kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten atmoszferikus nyomáson nátriumkarbonátos-kalciumhidroxidos csapdával ellátott berendezésben 6 g szénhordozón levő 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel abbamaradásáig néhány órán át hidrogénezzük. A katalizátort 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
