176800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszforsav és foszfinsavak amino-acil- és peptidil-származékainak előállítására
21 176800 22 leírt módon dolgozzuk fel. 3,04 g (L-alanil-amino)-metil-foszfonsavat kapunk. Op.: 294—295 °C (bomlás); [a]“= +30,3° (c = l, vízben). 25. példa a) Kiindulási anyag előállítása 139,7 g (0,5 mól) dimetil-l-benzilaminoetil-foszfonát-hidrokloridot 1000 ml metanolban oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 15 g 10%-os palládium katalizátor (szénhordozón) jelenlétében néhány órán át a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó dimetil-l-aminoetil-foszfonát-hidrokloridot 500 ml vízmentes dimetilformamidban oldjuk, majd az oldathoz 160 g (0,5 mól) N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidésztert adunk. Ezután keverés közben 70 ml vízmentes trietilamint csepegtetünk be, miközben a hőmérsékletet 0 °C alatt tartjuk. Az elegyet keverés közben egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a 13 a) példában leírt módon járunk el. A kapott maradékot 600 ml vízmentes éterrel kezeljük. 72,5 g dimetil-(lS)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonátot kapunk, op.: 134—135 °C; [«]d = + 14,9° (c=1, metanolban). Az anyalúgok bepárlásakor kb. 100 g gumiszerű maradékot kapunk, mely lényegében a megfelelő R-izomerből áll. b) Az eljárás 100 g az a) bekezdés szerint kapott gumiszerű anyagot 250 ml 45%-os jégecetes hidrogénbromid-oldattal 5 órán át szobahőmérsékleten kezelünk. Ezután keverés közben 750 ml étert adunk hozzá, majd a keverést abbahagyjuk és az étert dekantáljuk. A fenti műveletet 250— 250 ml további éterrel kétszer megismételjük. A maradékot 250 ml metanolban oldjuk és a kapott oldathoz 50 ml propilénoxidnak 50 ml metanollal képezett oldatát adjuk. Az elegyet néhány órán át állni hagyjuk, a kiváló szilárd anyagot szűrjük, metanollal és éterrel mossuk. A terméket állandó súlyig szárítjuk, (46,1 g), op.: 283—285 °C (bomlás). Víz—etanol elegyből történő átkristályosítás után 36,5 g (lR)-l-(L-alanil-amino)-etil-foszfonsavat kapunk. Op. : 295—296 °C (bomlás; M“=-46.3° (c=l, vízben). 26 * * * * 26. példa a) Kiindulási anyagok előállítása A 13 a) példában ismertetett eljárással analóg módon N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidészterből és dimetil-l-aminobenzil-foszfonát-hidrokloridból kiindulva izomer keveréket állítunk elő. Szilikagélen történő kromatografálással, izopropanol—etilacetát eleggyel történő eluálással, majd etilacetát—éter elegyből végrehajtott átkristályosítással dimetil-(lS)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-benzil-foszfonátot {op.: 103—105 °C. [ag?=-46,6° (c=l, metanolban)} és dimetR-(lR)-l-[(N-benziloxikarboníl-L-alanil)-aminoj-benzil-foszfonátot {op.: 120—122 °C, [x]{,n ■= = +12,3° (c= 1, metanolban)} izolálunk. b) Az eljárás A 13 b) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-(lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-benzil-foszfonátból kiindulva (lR)-l-(L-alanil-amino)-benzil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 251—252 °C (bomlás); [<x]d = +69,1° (c=l, vízben). 27. példa a) Kiindulási anyag előállítása 100 g, a 25 a) példa szerint előállított gumiszerű terméket 0,3 mól sósavat tartalmazó 500 ml metanolban oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 8 g 10%-os palládium katalizátor (szénhordozón) jelenlétében a hidrogénfejlődés abbamaradásáig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot acetonnal kezeljük. A szilárd anyagot szűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. Metanol—éter elegyből történő átkristályosítás után 42 g dimetil-(lR)-l-(L-alanil-amino)-etil-foszfonát-hidrokloridot kapunk, mely 195— 198 °C-on bomlás közben olvad; [a]“ =—51,1° (c=l, vízben). A 13 a) példában ismertetett eljárással analóg módon 13 g dimetil-(lR)-l-(L-alanil-amino)-etil-foszfonát-hidroklorid és 16 g N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidészter reagáltatásával 16 g dimetil-(lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonátot állítunk elő. Op.: 149—151 °C, [a]^0= —65,5° (c = 1, metanolban). b) Az eljárás A 13 b) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-(lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonátból kiindulva (lR)-l-(L-alanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsavat állítunk elő. Op. : 279— 280 °C (bomlás); [a]“ =—70,1° (c = l, vízben). 28. példa a) Kiindulási anyag előállítása A 27 a) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-( 1R)- l-(L-alanil-amino)-etil-foszfonát-hidrokloridból és N-benziloxikarbonil-glicin-N-hidroxi-szukcinimidészterből kiindulva dimetil-(lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-glicil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonátot állítunk elő. A kapott olaj a várt NMR spektrumot mutatja. b) Az eljárás A 13 b) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-( 1 RH(N -benziloxikarbonil-glicil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonátból kiindulva (lR)-l-(glicil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsavat állítunk elő. Op. : 289—291 °C bomlás); [a]“ = -93,7° (c=l, vízben). 5 10 15 20 25 30 « 35 40 45 50 55 60 65 11
