176800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszforsav és foszfinsavak amino-acil- és peptidil-származékainak előállítására
3 176800 3 ( 1 R)-1 -(L-alanil-amino)-benzil-foszfonsa v ; (lR)-l-(L-propil-amino)-etil-foszfonsav; (lR)-l-(L-lizil-amino)-etil-foszfonsav; (lR)-l-(L-leucil-amino)-etil-foszfonsav; (lR)-l-(L-alanil-amino)-2-fenil-etil-foszfonsav; (lR)-l-(L-fenilalanil-amino)-etil-foszfonsav; (lR)-l-(L-vanil-amino)-etil-foszfonsav; (L-alanil-L-alanil-amino)-metil-foszfonsav; (L-leucil-L-alanil-amino)-metil-foszfonsav; (L-alanil-L-leucil-amino)-metil-foszfonsav; (L-alanil-L-fenilalanil-amino)-metil-foszfonsav; (L-fenilalanil-L-fenilalanil-amino)-metil-foszfonsav; (L-fenilalanil-L-alanil-amino)-metil-foszfonsav; (lR)-l-(L-alanii-L-aIanil-amino)-etil-foszfonsav; ( 1 R)-1 -(glicil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsa v ; ( 1 R)-1 -(L-valil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsav ; ( 1 R)-l-(L-fenilalanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsav ; ( 1 R)-l -(L-prolil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsav ; ( 1 -alanil-L-alanil-L-alanil-amino)-metil-foszfonsav ; (lR)-l-(L-alanil-L-alanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsav; ( 1 R)- l-(glicil-L-alanil-L-alanil-àmino)-etil-foszfonsav ; (lR)-l-(L-prolil-L-alanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsav; ( 1 R)-1 -(gl icil-gl ici 1-L-alani 1 -amino)-etil-foszfonsav ; (lR)-l-(L-alanil-L-alaniI-L-alanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsav ; [(L-aIanil-amino)-metil]-metil-foszfinsav. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű peptid-származékokat és gyógyászatilag alkalmas sóikat oly módon állítjuk elő, hogy valamely foszfonsav vagy foszfinsav (II) általános képletű amino-acil- vagy peptidil-származékában (mely képletben R1, R2, R3, n * és ** jelentése a fent megadott; R40 jelentése metil-csoport vagy egy R41 csoport; R41 jelentése hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxícsoport és R5 jelentése hidrogénatom vagy valamely, a peptidkémiában alkalmazott védő-csoport) levő védőcsoportot vagy -csoportokat lehasítjuk és kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyliletet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítunk. Az R5 helyén levő védő-csoport a pepthá-kémiában az amino-csoport megvédésére ismert bármely védőcsoport, előnyösen valamely aralkoxikarböml-csoport — különösen benziloxikárbonil-csopoft — és tercier butoxikarbonil-csoport vagy formil-, tritll* vagy trifluoraoetil-csoport stb. lehet. A (II) általános képletű vegyületekben levő védőcsoport vagy védő-csoportok lehasítását önmagukban ismert módszerekkel — azaz az irodalomból az adott védő-csoport lehasítására ismert módon — végezhetjük el. így pl. az aralkoxikarbonil-csoportokat (pl. benziloxikarbonil-csoportot) vagy tercier butoxikarbonil-csoportot hidrolízissel (pl. hidrogénbromid és jégecet elegyével történő kezeléssel) hasíthatjuk le. Az aralkoxikarbonilcsoportokat (pl. benziloxikarbonil-csopoftöt) hídrogenolízissel (pl. szénhordozón palládium katalizátor jelenlétében) is lehasíthatjuk. A tercier butoxikarbonilcsoport lehasítását sósavval dioxánban is elvégezhetjük. Az R40 és/vagy R41 helyén levő kis szénatomszámú alkoxi-csoportokat hidrogénbromid—jégecet eleggyel történő kezeléssel vagy trimetilklórszilános reagál tatással, majd vizes hidrolízissel is hidroxil-csoporttá alakíthatjuk. A védő-csoportok lehasítását — az adott védőcsoportoktól függően — egy vagy több lépésben hajthatjuk végre. Az (1) általános képletű vegyületek amfoterek és erős savakkal (pl. metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval stb.) és bázisokkal (pl. nátriumhidroxiddal stb.) e savaknak, illetve bázisoknak megfelelő gyógyászatilag alkalmas sókat képeznek. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet (ahol R', R2, R40, R41 és n, * és ** jelentése a fent megadott) egy megfelelően védett a-aminosavval, megfelelően védett dipeptiddel, megfelelően védett tripeptiddel, megfelelően védett tetrapeptiddel vagy reakcióképes származékával kondenzálunk. így pl. egy n=0 jelentésnek megfelelő (III) általános képletű vegyületet megfelelően védett a-aminosavval vagy reakcióképes származékával kondenzálva n=0 jelentésnek megfelelő (II) általános képletű vegyületet kapunk. A kondenzációt megfelelően védett dipeptiddel vagy reakcióképes származékával elvégezve olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, melyben n=l. Amennyiben a kondenzációhoz védett helyettesített tripeptidet vagy reakcióképes származékát használjuk, olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, melyben n=2. Amennyiben a kondenzációhoz megfelelően védett tetrapeptidet vagy reakcióképes származékát alkalmazzuk, a kapott (II) általános képletű vegyületben n=3. Egy n = 1 jelentésnek megfelelő (III) általános képletű vegyületet megfelelően védett a-aminosavval vagy reakcióképés származékával, megfelelően védett dipeptiddel vagy reakcióképes származékával megfelelően védett tripeptiddel vagy reakcióképes származékával kondenzálva olyan (II) általános képletű vegyületeket kapunk melyekben n jelentése 1, 2, illetve 3. Egy n=2 jelentésnek megfelelő (III) általános képletű vegyületet megfelelően védett a-aminosavval vagy reakcióképes származékával vagy megfelelően védett dipeptiddel vagy reakcióképes származékával reagáltatva olyan (II) általános képletű vegyületeket kapunk, melyekben n jelentése 2, illetve 3. Végül n=3 jelentésnek megfelelő (III) általános képletű vegyületeket megfelelően védett a-aminófeavval vagy reakcióképes származékával reagáltatva olyan (11) általános képletű vegyületeket kapunk, melyekben n=3. A (II) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy A fentiekben tárgyalt kondenzációs reakciókhoz egy (R, S) konfigurációnak megfelelő (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk és a képződő (R, S) vegyületből az (R) vegyületet önmagában ismert módon (pl. kristályosítással, kromatografélással vagy frakciönált kristályosítással megfelelő bázist pl. a-metil-benzilamint alkalmazva) elválasztjuk. A fenti kondenzációs reakciókat a peptid-kémiában önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre pl. a vegyes anhidrides, azidos, aktivált észteres vagy savkloridos módszerrel. Az egyik módszer szerint a megfelelő (III) általános képletű vegyületet a végállású karboxil-csoporton szerves vagy szervetlen savval képezett vegyes aflhidridet tartalmazó megfelelő védett aminosavval vagy di-, trivagy tetrapeptiddel reagáitatjuk. A megfelelő, szabad karboxil -csoportot tartalmazó amihosavat, di-, tri- vagy tetrapeptidet tercier bázissal (pl. valamely tri-(kis szséü-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 S0 65 2
